[发明专利]20;23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法和应用

权利要求书

1.20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，其结构式如下：

其中，R₁为F、Cl、Br或I，R₂为F、Cl、Br或I，所述R₁和R₂相同。

2.一种权利要求1所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

1)将装有极性溶剂的反应容器置于冰水浴中，所述的极性溶剂为水、醇类溶剂、低级酮类溶剂或腈类溶剂，在氮气保护下，将磷酸泰乐菌素溶解于反应容器中，在搅拌下加入还原剂，所述的还原剂为碱金属、锌汞齐、金属氢化物或醇铝，磷酸泰乐菌素与还原剂的质量比为3.0-6.0:1，搅拌反应3-24小时后，停止氮气保护，得混合产物；

2)向盛有混合产物的反应容器中加入酸溶液至体系的pH值为1-2，在45-50℃下水解1-24小时，得到中间体粗品，中间体粗品经精制后得到白色固体中间体；

3)在-5-0℃下，将中间体溶解于二氯甲烷中，搅拌下加入三苯基膦、催化剂和卤化剂，所述的催化剂为咪唑类化合物或吡啶类化合物，加完后继续在-5-0℃下反应1-8h，得到20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品，20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品经精制后得到20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。

3.根据权利要求2所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于：步骤3)中，将中间体溶解于二氯甲烷中，加入三苯基膦和催化剂搅拌至溶解，再分3-10次缓慢加入碘，保持反应体系内的温度不高于5℃。

4.根据权利要求3所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于，步骤2)中，中间体粗品精制的方法为：将中间体粗品用水和二氯甲烷稀释，搅拌下加入氢氧化钠溶液调整pH值为6-7，静置分层，取下层水相，向水相中加入新鲜的二氯甲烷，搅拌下继续加入氢氧化钠溶液调整pH值为9-10，静置分层，得水层和有机层，将水层用二氯甲烷提取，所得的有机相与有机层合并后用硫酸镁干燥，过滤，将滤饼减压蒸发去除有机溶剂，得泡沫状固体，将泡沫状固体溶于叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得白色固体中间体。

5.根据权利要求4所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于，步骤3)中，20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品精制的方法为：向20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品中加入亚硫酸钠饱和溶液，搅拌均匀后静置分层，得有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至干，得浓缩物，向浓缩物中加入乙酸乙酯和盐酸，搅拌后静置分层，将所得的水层冷却至0℃，用氢氧化钠溶液调节pH值为10-11，静置分层，所得水相用二氯甲烷萃取两次，合并两次萃取所得的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到残留物，将残留物溶解于叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得到20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。

6.根据权利要求2-5任一所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于：所述的还原剂为硼氢化锂、异丙醇铝或硼氢化钠。

7.根据权利要求6所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于：所述的卤代剂为卤族单质或卤化物，所述的卤族单质为F₂、Cl₂、Br₂或I₂，所述的卤化物为溴化氢、三氟化溴或溴化碘。

8.根据权利要求7所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于：所述的催化剂为咪唑、甲基咪唑或吡啶。