[发明专利]2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种具有式(I)结构的2‑[5‑溴‑4‑(4‑氟代环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基]乙酸化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体或前药；其中，R₁、R₂、R₃、R₄分别独自代表H或F，且R₁、R₂、R₃、R₄不全为H。本发明在Lesinurad Sodium的环丙基上引入F原子，其对尿酸转运蛋白1的抑制活性大大增强，并没有表现出严重副作用，特别适合用于制备预防或治疗高尿酸血症的药物。

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体地说，涉及一种用作尿酸转运蛋白1抑制剂的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其应用。

背景技术

尿酸是人类嘌呤代谢的终末产物，由次黄嘌呤和黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶(XO)的作用下生成。在绝大多数哺乳动物体内，尿酸可再经尿酸氧化酶氧化成水溶性的尿囊素排出体外。而在人体，由于尿酸氧化酶的基因沉默，使尿酸不能再氧化生成尿囊素，导致血尿酸升高而极易形成高尿酸症。

高尿酸血症是常见的代谢综合征，在西方国家高尿酸血症的患病率为15％-20％，据估计，目前我国约有高尿酸血症患者1.2亿[中华医学会内分泌学分会.高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2013，29(11)：913-920.]。近年的研究表明，高尿酸血症不仅是痛风的重要生化基础，而且与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关，已成为威胁人类健康的严重代谢性疾病。目前治疗高尿酸血症的药物非常有限，在临床上主要依赖于XO抑制剂别嘌醇和促尿酸排泄药丙磺舒、苯溴马隆等，这些药物多为20世纪50年代研制的产品，其在体内对靶点的选择性差且毒副作用大，使得患者常常不能耐受，在一定程度上限制了其使用。因此，寻找新型高效低毒的抗高尿酸血症药物依然是目前药学研究的一个热点。

由于生理情况下尿酸以有机阴离子的形式存在，不能自由通过细胞膜，因而肾小管对尿酸的排泄依赖于位于近曲肾小管各种转运蛋白。随着对生理学和遗传学研究的深入，已发现大量尿酸转运蛋白负责尿酸在近端肾小管的重吸收及分泌，其中最重要的是尿酸转运蛋白1(URAT1)。在2002年日本学者Enomoto等首次发现了在肾皮质近曲小哲上皮细胞哲腔膜侧大量表达尿酸盐阴离子转运体1，并检测到该蛋白在近曲小哲内重吸收尿酸的量高达50％左右[Enomoto A，Kimura H，Chairoungdua A，et al.Molecularidentification of a renal urate anion exchanger that regulates blood uratelevels[J].Nature，2002，417(6887)：447-452.]。URAT1主要介导尿酸的重吸收，通过与多种单价的有机阴离子和少数无机阴离子交换完成对尿酸的重吸收，不受膜电压和细胞内外pH值的影响，是一个电中性的尿酸盐交换子。因此抑制URAT1可促进尿酸排泄，从而降低血尿酸浓度，与其他转运体相比，URAT1还表现出对底物选择的特异性，故目前URAT1是促尿酸排泄药物的关键研究靶点。虽然苯溴马隆、丙磺舒等促尿酸排泄药对URAT1具有抑制作用，但是其均为非选择性抑制剂，在体内作用于多个靶点，导致了药物副作用大。因此，选择性的URAT1抑制剂为治疗高尿酸血症的发展方向。

WO2006057460、WO2009134995、WO2009145456、WO2011159839、WO2012102405、WO2014170792、WO2014183555、WO2009070740等公开了多种URAT1抑制剂的结构。其中，曾进入临床的只有Lesinurad Sodium、URC-102以及JTT-552。目前，JTT-552由于药效学原因在临床II期中终止了；URC-102正处于临床II期；进展最快的为Lesinurad Sodium，现处于临床III期，其结构如下：