[发明专利]使用P75ECD和/或P75诊断或治疗神经障碍的方法

说明书

本文中描述了一种治疗和/或预防神经病症的方法，所述方法包括向需要的对象给药治疗有效量的p75细胞外结构域(p75ECD)或其功能性片段、变体、类似物或衍生物。本文中还描述了一种用于在测试对象中进行阿尔茨海默病(AD)的诊断和/或预后的方法，所述方法包括将所述测试对象的生物样品中的p75ECD和/或p75FL浓度和/或p75ECD：p75FL的比率与从非痴呆对照对象获得的可比生物样品中的p75ECD和/或p75FL浓度和/或p75ECD：p75FL的比率进行比较。

技术领域

本公开涉及神经障碍的诊断、检测和/或预后方法和/或神经障碍的治疗方法。在具体形式中，本公开涉及神经营养因子受体p75和/或其细胞外结构域的用途。

背景技术

神经营养因子是一小类通过复杂的信号转导途径起作用的分泌的神经营养性因子，其在神经系统中引起广范围的作用，包括参与神经发生、神经元存活、增殖、分化、髓鞘形成、轴突生长和突触可塑性，并且相反地，在神经元发育、成年生活、神经元损伤和疾病的所有阶段参与凋亡和细胞死亡。神经营养因子家族包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-3(NT3)和神经营养因子-4/5(NT4/5)。神经营养因子通过结合到至少三种不同类型的受体来介导它们的效应，即原肌球蛋白相关激酶(Trk)受体(TrkA、TrkB和TrkC)、分拣蛋白(sortilin)、以及p75神经营养因子受体(p75；同义词包括p75NTR、p75(NTR)、Gp80-LNGFR、低亲和性神经生长因子受体、低亲和性神经营养因子受体、NGF受体和肿瘤坏死因子受体超家族成员16前体(TNFRSF16))。神经营养因子的高亲和性结合常常涉及这些受体类型中的两类作为共受体相互作用。

取决于高亲和性神经营养因子Trk受体的相对表达水平，p75介导神经元的存活或凋亡。p75经历细胞外结构域(或胞外域)脱落，其中从全长蛋白切除p75的细胞外结构域(p75ECD)。p75ECD脱落在生理上受到肿瘤坏死因子-α转化酶(TACE)的调控，随后受到γ-分泌酶调控的膜内蛋白水解的调控。然而，p75脱落的生理和病理意义是未知的。p75脱落的调控和体内脱落后可扩散的p75ECD的功能尚未被确定。

神经营养因子水平和信号转导途径的改变与广泛的各种神经变性和精神障碍以及神经元损伤例如脊髓损伤中的神经元存活和病理生理学相关，所述神经变性和精神障碍包括阿尔茨海默病(AD)、脑淀粉样血管病(CAA)、亨廷顿病(Huntington's Disease)、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和tau蛋白病；但是尚未显示任何人类疾病直接由神经营养因子或它们的受体的缺陷引起。

AD是最常见的痴呆症形式，在全世界有约2千4百万人患有这种疾病。AD的特征在于渐进性的认知退化，包括记忆丧失、进行日常生活活动的能力降低和神经精神症状或行为变化。在病理学上，AD患者的脑的特征在于在正常脑中看不到的“神经原纤维缠结”(NFT)和“淀粉样斑块”。AD中的淀粉样斑块由错误折叠和有毒的淀粉样肽-β(Aβ)蛋白在大脑皮质和海马中的积累形成。Aβ是淀粉样肽前体蛋白(APP)的代谢产物，并且在正常脑中，通过Aβ生产和清除之间的平衡来维持Aβ的稳态水平。在AD患者中失去了这种平衡。有趣的是，已发现Aβ肽是p75的配体，并且它可以激活信号转导级联。已提出p75介导Aβ诱导的神经毒性。

脑淀粉样血管病(CAA)正被越来越多地认为是老年人中自发性脑内出血(ICH)和认知缺损的重要原因。它的特征在于Aβ在大脑皮质和软脑膜中的小至中等尺寸血管的壁中的渐进性沉积，引起血管性痴呆。它偏好后皮质区，然后是额颞叶和顶叶。CAA也可以影响小脑血管，但仅仅很少地影响脑干或基底核中的血管。CAA和AD是不同的病症。然而，4项基于群体的尸检研究的系统性综述指出，在非痴呆患者中CAA患病率为28–38％，在具有痴呆的患者中为55–69％(Keage等，2009)。在82–98％的AD病例中存在CAA，尽管仅在25％的AD病例中看到严重CAA(Charidimou等，2012；Jellinger，2002)。