[发明专利]抗体药物偶联物

说明书

提供了一种抗表皮生长因子受体抗体药物偶联物，还公开了包含该抗体药物偶联物的组合物和该抗体药物偶联物在制备预防和/或治疗与表皮生长因子受体有关的疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及抗体药物偶联物，具体涉及抗表皮生长因子受体抗体药物偶联物。本发明还涉及包含该抗体药物偶联物的组合物，以及该抗体药物偶联物的医药用途。

背景技术

表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR，也称为HER1，c-ErbB1)是表皮生长因子家族的细胞表面受体，是由1186个氨基酸残基构成，分子量为170kD的一种跨膜糖蛋白(Jorissen RN，Walker F，Pouliot N，et al.Epidermal growth factorreceptor：mechanisms of activation and signaling.Exp Cell Res，2003；284：31-53)。EGFR属于Ⅰ型酪氨酸激酶受体ErbB亚族(ErbB 1-4)，具有酪氨酸激酶的活性。EGFR稳定的表达于许多上皮组织，包括皮肤和毛囊。表皮生长因子受体异常表达或因受体突变而活化会导致癌变。有很多实体瘤发现过度表达表皮生长因子受体，如结直肠癌、头颈部癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食管癌等(Olayioye MA，Neve RM，Lane HA，et al.TheEerbBSignaling network：receptor heterodimerzation in development and cancer.TheEMBO J，2000；19：3159-3167)。转化生长因子α和表皮生长因子等生长因子是表皮生长因子受体的内源性配体。这些配体与表皮生长因子受体结合，激活受体胞内酪氨酸蛋白激酶的活性，启动下游多条信号转导途径，从而调节正常细胞的生长和分化，增加肿瘤细胞的侵袭力、促进血管生成、抑制肿瘤细胞的凋亡(Ciardiello F，Tortora G.A novel approach inthe treatment of cancer：targeting the epidermal growth factor receptor.ClinCancer Res，2001；7：2958-2970)。表皮生长因子受体在肿瘤中的过表达及其在肿瘤细胞生长、分化中起重要作用的这些特点，使表皮生长因子受体成为具有良好前景的肿瘤治疗靶点。

目前市场上已有两个抗表皮生长因子受体的治疗性抗体，一个是人鼠嵌合抗体C225抗体(爱必妥，Erbitux或Cetuximab，ImClone(现在Eli Lilly)公司)，与表皮生长因子受体有特异亲和性，可阻断EGF和TGF等配体与表皮生长因子受体的结合，抑制其磷酸化和下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管上皮生长因子的产生。2004年美国FDA批准爱必妥治疗结直肠癌，2006年批准其治疗头颈部癌，目前有更多临床试验用于其它肿瘤适应症。在临床上，爱必妥和伊立替康合用治疗结直肠癌的有效率(ORR)为23％，与氟嘧啶等化疗药物合用治疗头颈癌的有效率为13％-30％。由于是人鼠嵌合抗体，爱必妥在临床试验中有3.7％的病人产生了抗体反应。

另一个抗表皮生长因子受体的治疗性抗体是帕尼单抗(Vectibix,panitumumab，Amgen公司)，是采用转基因小鼠技术制备的全人化单克隆抗体，无鼠源蛋白序列。该抗体靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)，2006年9月被FDA批准上市，与氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康合用或在化疗后用于治疗EGFR阳性的转移性结直肠癌。2006年FDA批准其单药治疗化疗耐受的转移性结直肠癌(mCRC)。然而帕尼单抗是IgG2亚型抗体，与IgG1相比，IgG2的CDC活性及ADCC等生物学活性明显减低；另外，IgG2亚型抗体稳定性较差，这可能是临床效果上全人抗体帕尼单抗与嵌合抗体爱必妥相比没有明显优势的主要原因。在临床上治疗结直肠癌的总体生存率(OR)才达到8％，非进展生存期只延长了3.6个月。