[发明专利]布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年1月14日提交的美国临时申请号62/103,507的权益，该美国临时申请以引用的方式整体并入本文。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase，Btk)是非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的一种关键的信号转导酶。Btk在使细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内反应相关联的B细胞信号转导通路中起必要的作用。

Btk是B细胞发育、激活、信号转导、以及存活的关键调节因子。此外，Btk在许多其它造血细胞信号转导通路中起作用，例如巨噬细胞中的Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生、肥大细胞中的IgE受体(FcεRI)信号转导、对B谱系淋巴样细胞中Fas/APO-1细胞凋亡信号转导的抑制、以及胶原刺激的血小板聚集。

1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼(ibrutinib))是布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂。1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮根据它的IUPAC名称也被称为1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮，并且已经被给予USAN名称依鲁替尼。对于依鲁替尼所给予的各种名称在本文可互换使用。

发明内容

本文描述了Btk抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)(式(I))的合成：

在一个方面，提供了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，其中X是卤素、硼酸或硼酸酯，如-B(OR⁵)₂，其中每一个R⁵独立地是H或烃基，或两个R⁵连同它们所连接的B原子和O原子一起形成环状结构：

在本文所述的另一个实施方案中，使式(II)的化合物与式(III)的化合物在催化剂，如铜盐存在下反应。可以利用的其它催化物质包括但不限于包含铜、镍、钛或钯的催化剂，如铜、镍、钛或钯的盐、氧化物、以及络合物。

在一些实施方案中，两个R⁵一起形成亚烃基。

在一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与苯基硼酸反应：

在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括使式(II)的化合物与苯基硼酸在催化剂(如铜盐(例如乙酸铜(II)))和碱存在下反应。在一些实施方案中，所述碱是无机碱，如MOH、M₂CO₃(其中M选自锂、钠、钾、以及铯)、CaCO₃、二元磷酸盐和三元磷酸盐(例如M₃PO₄、M₂HPO₄)或碳酸氢盐(MHCO₃)。在一些实施方案中，所述碱是有机碱，如三取代的胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。在一些实施方案中，所述碱是NR₁R₂R₃，其中R₁、R₂以及R₃各自独立地是C₁-C₆烃基，如三乙胺。