[发明专利]稳定的固体芬戈莫德剂型

说明书

本申请案主张2015年1月20日申请的美国临时专利申请案第62/105,603号及2015年9月9日申请的美国临时专利申请案第62/216,100号的权利。

技术领域

本发明涉及医药剂型及用于制造含有芬戈莫德(fingolimod)及其医药上可接受的盐、共轭物或错合物的医药剂型(诸如盐酸盐)的方法。本发明的医药剂型应于储存时稳定。本发明的实施例应在病患口腔中快速崩解或溶解。本发明亦涉及可并入医药剂型中的新颖芬戈莫德盐、共轭物或错合物。

背景技术

出于给药的稳定性、经济性、简易性及便利性的原因，通常将医药活性剂调配成经口投与的固体锭剂。然而，许多病患无法接受或不能接受锭剂投与。婴儿、儿童、罹患某些损伤或疾病的个体及许多老人与残疾个体无法充分吞咽或咀嚼以藉助于固体锭剂有效投与医药活性剂。用于向此等个体经口投与医药活性剂的有效方式将是高度有利的。尽管液体调配物在一些情况下可解决此需求，然而液体调配物的技术复杂性及病患依从性与投与简便性的困难使得液体调配物并非优化方法。因此，极需发展可向此病患群体投与的固体经口锭剂。在此等个体中，若固体锭剂用以投与医药活性剂，则所述制剂与口腔(诸如舌、颊腔或嘴的舌下区域)接触后即快速崩解及递送治疗有效剂量的药物的能力将是主要优点。此外，在许多情况下，具有快速崩解的锭剂使得尽可能快速吸收医药活性成分是重要的。

此项技术中描述许多不同的快速崩解的经口剂型。一些快速崩解的经口剂型描述于美国专利案第4,136,145；4,371,516；4,760,093；4,767,789；4,855,326；5,178,878；5,298,261；5,464,632；5,576,014；5,587,180；5,720,974；5,807,576；5,587,180；5,866,163；5,869,098；6,010,719；6,024,981；6,048,541；6,149,938；6,200,604；6,316,029；6,465,009；8,017,150；8,119,158；8,454,996及8,470,361号中，其等以引用的方式并入本文中。此等先前技术快速崩解的经口剂型采用各种技术以促进这些剂型的快速崩解。例如，美国专利案第4,136,145及8,017,150号描述薄膜的制法；美国专利案第4,371,516及6,010,719号描述采用冻干步骤的剂型的制法；美国专利案第6,200,604及8,119,158号描述泡腾组合(effervescent couple)的用途；美国专利案第5,178,878及6,264,981号描述大量高度水溶性糖醇的用途；美国专利案第5,576,014及6,465,009号描述高度可模压的糖及低度可模压的糖的混合物的用途；美国专利案第8,454,996及8,470,361号描述具有药物及载剂颗粒的有序混合物的崩解剂的用途；美国专利案第5,298,261号描述真空干燥的用途；及美国专利案第5,587,180号描述喷雾干燥以制造支撑基质的用途。

芬戈莫德是具有免疫抑制性活性的神经鞘胺醇-1磷酸盐(SIP)受体促效剂或调节剂。芬戈莫德(以其盐酸盐形式)亦称为2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐且具有以下结构：

2010年批准芬戈莫德且目前以商标名GILENYA作为用于治疗多发性硬化症的立即释放胶囊在美国销售。此种调配物含有0.5mg当量的呈盐酸盐形式的芬戈莫德碱。所述芬戈莫德化合物及其合成方法与用途描述于美国专利案第5,604,229号中。

芬戈莫德含有一级胺且已知在还原糖的存在下易受梅纳(Maillard)反应的影响。阻止此种降解反应及制造芬戈莫德的稳定的调配物的成果描述于美国专利案第8,673,918号及美国公开申请案第2006/0275357、2010/0040678及2013/0034603号中。上述专利案及专利公开案教示糖醇阻止梅纳反应的用途且表明这些潜在芬戈莫德剂型中的一者可为经设计于病患口腔中快速崩解的锭剂。

迄今为止，无经特别设计以提供含有于病患口腔中快速溶解、储存稳定、制造简便并显示低脆度的芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物的剂型的技术。

本发明满足此等目标及其他目标。

发明内容