[发明专利]可分散组合物

说明书

本发明关注含有某种抗细菌产品(富马酸贝达喹啉作为活性成分)的药物组合物。更具体地讲，本发明涉及可分散或可崩解的片剂、其制备方法以及其用于治疗抗细菌疾病如结核病的用途。这种新型组合物特别适于小儿群体。它也适于老年群体。

在这种情况下，活性成分是富马酸盐形式的贝达喹啉：(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，特别是(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇(2E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)，并且可由以下化学式表示：

本发明的富马酸盐可以在合适的溶剂(例如异丙醇)的存在下，通过使相应的游离碱与富马酸发生反应来制备。

含有活性成分的这种Sirturo^TM产品已经在包括美国、俄罗斯、欧盟、南非和韩国在内的一些地区获得营销许可。

本发明的效用源自活性成分及其盐，已知该活性成分及其盐显示抗分枝杆菌活性，该分枝杆菌包括耐药菌株，特别是结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌、麻风分枝杆菌和海分枝杆菌，尤其是抗包括耐药结核分枝杆菌菌株在内的结核分枝杆菌。该活性成分，包括其盐，显示出抗活跃的、敏感的、易感的分枝杆菌菌株以及潜伏的、休眠的、持久的分枝杆菌菌株的活性。

国际专利申请WO 2004/011436首次披露了贝达喹啉游离碱的抗分枝杆菌的活性。后来的文件，例如国际专利申请WO 2005/117875和WO 2006/067048披露了在治疗(尤其是在对耐药结核病和潜伏性结核病的治疗)中的其他用途。国际专利申请WO 2008/068231首次描述了富马酸盐作为药物产品的适用性，表明其可接受的生物利用度。贝达喹啉的富马酸盐被描述为非吸湿的和稳定的。本文件还披露了含有富马酸贝达喹啉的某些配制品和片剂的制备。

特别是，WO 2008/068231披露了包含贝达喹啉富马酸盐的药物配制品的制备方法，在该方法中可获得粉末混合物并将其压制成片剂。这样的配制品不具有足够的分散性/崩解性。

结核分枝杆菌每年导致超过200万人的死亡，并且是感染HIV的人死亡的主要原因。不管数十年的结核病(TB)防治规划如何，但是仍有约20亿人无症状地被结核分枝杆菌感染。这些个体中约10％在其寿命期间处于发展为活动性TB的风险中。因此，药物治疗活动性TB的需求很大。

TB的全球流行被HIV患者由TB的感染以及多药耐受TB菌株(MDR-TB)的出现所激化。潜伏性TB的再活化对于疾病发展而言是一个高风险因素并且导致32％的HIV感染个体死亡。为了控制TB流行，需要发现可以杀死休眠的或潜伏的杆菌的新药。该休眠的TB可以被再活化以通过若干因素引起疾病，这些因素像如通过使用免疫抑制剂来抑制宿主免疫力，这些免疫抑制剂是像针对肿瘤坏死因子α或干扰素的抗体γ。在HIV阳性患者的情况下，可用于潜伏性TB的唯一预防性治疗是两个月-三个月的利福平、吡嗪酰胺方案。该治疗方案的疗效仍不清楚并且此外，治疗的长度在资源受限的环境中是一种重要约束。因此，对于鉴定可以充当带有潜伏性TB杆菌的个体的化学预防剂的新药存在强烈需要。

结核杆菌通过吸入进入健康个体；它们被肺的肺泡巨噬细胞吞噬。这导致有效的免疫应答以及肉芽肿的形成，肉芽肿由被T细胞包围的结核分枝杆菌感染的巨噬细胞组成。在6-8周的一段时间后，宿主免疫应答通过以下方式导致被感染细胞死亡：被巨噬细胞包围的某些细胞外杆菌、上皮样细胞和周围淋巴组织层坏死和干酪样物质累积。在健康个体的情况下，大部分分枝杆菌在这些环境中被杀死，但小部分杆菌仍存活，并且认为其以非复制、低代谢状态存在且耐受抗-TB药物(像异烟肼)的杀伤。这些杆菌可以在改变的生理环境中维持甚至持续个体的一生，而不显示疾病的任何临床症状。然而，在10％的这些病例中，这些潜伏性杆菌可以再活化而引起疾病。关于这些顽固性细菌发展的假说之一是人类损害中的病理生理环境，也就是降低的氧张力、营养限制以及酸性pH。已经假定这些因素使得这些细菌对主要的抗分枝杆菌药物显型地有耐药力。

尽管已经为成人群体开发了富马酸贝达喹啉的药物配制品，但迄今为止还没有开发和寻求小儿配制品。开发药物配制品有许多方法，包括直接压制、干法制粒和湿法制粒。每种方法仍然存在各自的挑战，并且还依赖于要配制的药物。此外，对于小儿群体可能需要有可分散片剂，并且这也可能提供了额外的挑战。从设计具有适当快速分散时间的片剂的观点出发，特别如此。