[发明专利]改性葡萄糖聚合物的混合物在减少肿瘤转移中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含艾考糊精和羟烷基淀粉(HAS)的溶液、特别是可药用溶液，其中所述艾考糊精以1％至7.5％(w/v)的浓度存在，并且其中所述HAS以1％至15％(w/v)的浓度存在。本发明还涉及上述可药用溶液用作药物，以及通过给药到患有癌症的对象的体腔用于预防肿瘤转移形成和/或复发。本发明还涉及包含预先称重的量的艾考糊精和HAS以及溶解它们的可药用工具(即稀释剂)的试剂盒；涉及包含本发明的可药用溶液及其给药工具的装置；还涉及包含总浓度在1％至20％(w/v)范围内的艾考糊精和羟烷基淀粉的可药用溶液，其中所述艾考糊精相对于羟烷基淀粉的重量比在0.05:1至5:1的范围内。本文中描述的各种不同溶液、试剂盒和装置适合通过给药到患有癌症的对象的体腔，用于预防肿瘤转移形成和/或复发。

背景技术

源自于淀粉的多糖已被用于药物中，例如在血浆代用品中作为容量扩充剂，但也用于临床血液透析中(Sommermeyer等，1987，Krankenhauspharmazie,8(8):271-278；Weidler等，1991，Arzneimittelforschung/Drug Research,41:494-498)。通常，将特定形式的羟烷基化淀粉(HAS)、特别是羟乙基化淀粉(HES)用于这一目的。然而，多年来，已描述了多糖的其他潜在医学用途，包括下面描述的那些。

已在口服和i.v.应用中研究了β-葡聚糖作为整体免疫刺激剂，特别是在癌症治疗(A.Weitberg,J Exp Clin Cancer Res,2008,27:40；WO 2007/084661)和小鼠肉瘤模型(美国专利号US4,207,312)中。已发现，β-葡聚糖对例如癌细胞没有直接细胞毒性效应，但确实具有免疫刺激效应(Chan等，2009,J Hematol Oncol,2:25；WO 2004/030613)。

α-葡聚糖，例如直链淀粉的抗肿瘤效应尚不知晓。然而，最近发现羟烷基化淀粉当静脉内给药时具有肿瘤生长减弱效应(WO 2013/113747，WO 2013/113496)。

DE 40 23 788 A1描述了将羟烷基淀粉用于内耳和各种其他病症的高压氧疗法。唯一的实施例描述了将包含银杏提取物的HES溶液给药到接受高压治疗的患者。然而，没有显示这种治疗的疗效。

还有几项公开描述了使用包含聚葡萄糖的溶液作为药物活性化合物的载体。美国专利号6,207,654教导了使用HES阻止血清蛋白质从毛细血管内皮连接处泄漏，并且提出了使用包含HES和白介素-2的溶液来治疗病毒和细菌感染，目的在于预防恶性肿瘤。Mohamed等描述(EJSO,2003,29:261)并综述(Surg Oncol Clin N Am,2003,12:813)等渗高分子量溶液作为载体用于腹膜内化疗的优点。此外，也描述了艾考糊精作为在小鼠模型中用于腹膜内腺病毒肿瘤疗法的载体溶液的组成成分，其中所述溶液与PBS相比提高了总体存活率(Rocconi等，Gynecologic Oncology,2006,103:985)。

此外，已提出将包括羟烷基化淀粉的聚葡萄糖用于减少术后粘连形成，参见例如Gist等(Journal of Investigative Surgery,1996,9:369-373)、Van den Tol等(Surgery,2005,137(3):348)、美国专利号5,807,833和I.Bekes(Dissertation an der Medizinischender RWTH Aachen(2008):"und Nidationsprophylaxe nach i.p.Implantation von SCOV.ip-Zellen inmittels Icodextrin,und physiologischer")。后一篇文献还调查了将艾考糊精溶液用于防止肿瘤细胞在引入到腹腔内的病灶中的营巢。与对照(NaCl溶液)相比，没有发现显著效果。