[发明专利]吡嗪甲酰胺化合物的制造方法及其合成中间体

说明书

技术领域

本发明涉及5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(以下，有时称为“化合物(1)”)的制造方法及其合成中间体。

背景技术

我们已经报道了化合物(1)或其制药学上可接受的盐作为癌治疗用药物组合物的有效成分是有用的(专利文献1)。在专利文献1中，化合物(1)作为实施例54进行了记载，化合物(1)的单甲磺酸盐(9)作为实施例261进行了记载。

专利文献1记载的化合物(1)(专利文献1的实施例54)及其单甲磺酸盐(9)的制造方法如反应路线图1所示。

(反应路线图1)

即为如下方法：使用3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(以下，有时称为“化合物(8)”)和(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(以下，有时称为“化合物(5)”)，依据该文献的制造例29中记载的方法进行反应，由此制造(3R)-3-[(5-氨基甲酰基-6-氯-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(以下，有时称为“化合物(10)”)。接着，使用化合物(10)和通过公知的方法制造的4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(以下，有时称为“化合物(7)”)，依据该文献的制造例31中记载的方法进行反应，由此制造(3R)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(以下，有时称为“化合物(4)”)。然后，使三氟乙酸与化合物(4)作用，依据该文献的制造例34中记载的方法进行反应，由此制造6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(以下，有时称为“化合物(3)”)，然后，使丙烯酰氯与化合物(3)作用，依据该文献的实施例1中记载的方法进行反应，由此制造目标的化合物(1)。最后，将化合物(1)依据该文献的实施例254中的方法来制造化合物(1)的单甲磺酸盐(9)。

但是，专利文献1中公开的化合物(1)及其单甲磺酸盐(9)的制造方法例如如后述的表3所示，包含产物的收率低的步骤、例如收率为17％的步骤(反应路线图1的第一步骤)，至作为最终目标物的化合物(1)的单甲磺酸盐为止的总计收率止于5％。此外，从包含需要利用硅胶柱层析的纯化的步骤(反应路线图1的第一步骤、第三步骤和第四步骤)的观点考虑，反应路线图1所表示的制造方法也是在作为药品的工业生产上期望进一步改良的方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2013/108754号

发明内容

发明所要解决的问题

提供化合物(1)或其盐的新制造方法及该制造方法中的有用的合成中间体。

用于解决问题的方法

本发明人对化合物(1)或其盐的工业生产中的制造方法进行了深入研究，结果发现，通过使用预定的原料和合成中间体，能够通过不需要利用硅胶柱层析的纯化、并且改善了总计收率的、适合于作为药品的工业生产的方法来制造化合物(1)或其盐，从而完成了本发明。

即，本发明涉及以下的化合物(1)或其盐的新制造方法及该制造方法中的有用的合成中间体。

[1]一种化合物(1)或其盐的制造方法，其特征在于，使碱与化合物(2)或其盐作用而进行脱氯化氢反应。

[2]如[1]所述的制造方法，其中，化合物(2)或其盐通过特征在于使3-氯丙酰氯与化合物(3)或其盐作用而进行酰化反应的制造方法来制造。

[3]如[2]所述的制造方法，其中，化合物(3)或其盐通过特征在于使化合物(4)或其盐进行脱保护反应的制造方法来制造。

[4]如[3]所述的制造方法，其中，化合物(4)或其盐通过特征在于使化合物(5)与化合物(6)或其盐作用而进行芳香族亲核取代反应的制造方法来制造。

[5]如[4]所述的制造方法，其中，化合物(6)或其盐通过特征在于在2-丁醇中、碱存在下使化合物(7)或其盐与化合物(8)或其盐作用而在80℃～90℃下进行芳香族亲核取代反应的制造方法来制造。