[发明专利]使用细小病毒联合贝伐单抗的癌症治疗

说明书

本发明描述了包含(a)细小病毒和(b)贝伐单抗的药物组合物，以及所述组合物用于治疗癌症例如实体瘤的用途。

技术领域

本发明涉及包含(a)细小病毒H-1与(b)贝伐单抗的组合的药物组合物以及该组合用于治疗癌症例如实体瘤的用途。

背景技术

癌症是全球第二大死因。据估计，一半的男性和三分之一的女性在其寿命期间将被诊断为患有某种形式的癌症。此外，由于癌症主要是老龄化疾病，并且由于老年人人数的增加，从2007年到2030年世界范围内的癌症死亡人数预计将增加约45％(从790万至1150万死亡数)(世卫组织估计，2008年)。癌症也是最昂贵的疾病。国家癌症研究所的最新估计显示，2007年美国癌症的总体经济成本为2268亿美元，并且预计这一巨大的经济负担在未来二十年内将进一步增长，除非更有效的预防性干预措施、早期发现和更有效的治疗得到发展。尽管在许多形式的癌症的预防、检测、诊断和治疗方面取得了重大进展，这从过去三十年内美国和欧洲的5年癌症存活率的百分比增长得到证实，但是一些肿瘤类型，如胰腺癌、肝癌、肺癌、脑癌仍然缺乏有效治疗，需要开发新的治疗方案。利用癌症特异性的缺陷杀死癌细胞同时保留正常细胞的溶瘤病毒正迅速成为对抗癌症的有前途的工具(Breitbach etal,2011；Russell et al,2012)。目前，不少于十二种不同的溶瘤病毒正在针对各种恶性肿瘤进行I-III期临床试验(Russell et al,2012)，这些溶瘤病毒可单独使用或与其他抗癌剂组合使用。其中，目前溶瘤大鼠细小病毒H-1PV在复发性多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者的I/IIa期临床试验中被评估为具有安全性和初期体征疗效(Geletneky et al,2012)。

H-1PV是一个小的(直径约25nm)无包膜的二十面体颗粒，其含有5.1kb长的单链DNA基因组(CotmoreTattersall,2007)。H-1PV的基因组结构由在两个启动子(P4早期启动子和P38晚期启动子)控制下的两个转录单元组成。P4调节编码非结构(NS)蛋白(NS1和NS2)的基因的表达，P38调节编码衣壳(VP)蛋白(VP1、VP2和VP3)的基因的表达(CotmoreTattersall,2007)。该病毒优先在快速分裂的癌细胞中繁殖。这种肿瘤选择性不是基于病毒被癌细胞更好地摄取，而是由于癌细胞过度表达因素，例如病毒DNA复制所需的细胞周期蛋白A、E2F或CREB/ATF。此外，癌细胞通常缺乏有效的抗病毒免疫应答能力，这有利于病毒的繁殖(Nuesch et al,2012)。已知该病毒能激活多种细胞死亡途径。根据细胞类型和生长条件，H-1PV可诱导细胞凋亡(Hristov et al,2010；Ohshima et al,1998；Rayet et al,1998；和Ueno et al,2001)、坏死(Ran et al,1999)或组织蛋白酶B依赖性细胞死亡(DiPiazza et al,2007)。即使在对TRAIL(肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体)和顺铂具有抗药性的癌细胞中以及即使当Bcl-2过表达时，病毒也能够诱导瘤细胞溶解(di Piazza etal.,2007)。后一个结果表明Bcl-2不是细小病毒细胞毒性的负调节剂。最近已经描述了使用细小病毒及其与化疗或HDAC抑制剂的组合的癌症治疗(WO 2009/083232 A1；和WO 2011/113600A1)。

主要非结构蛋白NS1是病毒DNA复制、病毒基因表达和细胞毒性的主要调节剂。单独的NS1表达，类似于整个病毒，其足以通过活性氧物质的累积和DNA损伤来诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和细胞溶解(Hristov et al,2010)。作为其溶瘤活性的结果，已经证明该病毒具有肿瘤抑制特性，该特性在许多动物模型中得到证明，这为推动针对GBM的临床试验奠定了基础(Geletneky et al,2012)。