[发明专利]治疗和/或预防慢性阻塞性肺病的新组合物和方法

说明书

本发明涉及一种用于治疗和/或预防慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性阻塞性肺病的急性恶化(AECOPD)的新型组合物或使用方法。

发明领域

本发明涉及用于预防和/或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性阻塞性肺病的急性恶化(AECOPD)的新型组合物和方法。

发明背景

COPD是影响世界上超过2亿人的非常常见的气道疾病。它目前是第四种主要死亡原因，但是死亡率在2020年可能达到第三种死亡原因。它的特征在于通常是进行性的并且与气道和肺中对有毒颗粒或气体的增强的慢性炎症应答相关联的持续气流受限。COPD的主要危险因素是烟草吸用。所述疾病的特征在于慢性支气管炎症和远侧气道重塑，并且具体地是支气管和支气管周围纤维化，从而引发持续的气流受限。

恶化和并发症导致个体患者的整体严重性。存在COPD患者中可见的导致气流减少的多种解剖病灶。这些解剖病灶包括粘性分泌物的积累、支气管周围纤维化、小气道缩小和肺泡壁破坏，所述肺泡壁破坏是肺气肿的定义性特征。COPD的慢性病程也频繁地被急性恶化(AECOPD)加剧，所述急性恶化最经常地与病毒或细菌感染有关。这些AECOPD与嗜中性粒细胞炎症和有时嗜酸性粒细胞炎症的爆发相关联。AECOPD在超过3年的时间段内影响将近80％的COPD患者，并且恶化的频率主要与先前恶化的存在有关。

AECOPD引起大量的医疗护理成本，这尤其与住院治疗有关。AECOPD极大地影响生活品质并且在疾病的加剧中起作用：肺功能在具有频繁恶化的患者中下降地更快，这增加死亡的风险。具体地，据报道在由于AECOPD而允许住院的COPD患者中具有高死亡率，并且死亡率在随后4年内达到45％。严重的AECOPD被认为是死亡率的独立预后因素。然而，这些后来的发现的机制仍然是完全未知的。

当前药理学治疗针对病症和生活品质起作用，但是不改善疾病的死亡率或自然历史，其中后者的特征在于肺功能的更快下降。

目前为止还未研究纤维细胞在AECOPD期间和在AECOPD之后的募集，并且关于调节纤维细胞的作用和随后对疾病进展的影响知道的也很少。申请人研究了在COPD恶化期间患者的外周血纤维细胞的募集和迁移，并且了解了对于开发关于此概念的新疗法的需要。具体地，申请人指出表达CXCR4、CCR3和CCR2(CXCL12、CCL11、CCL7、CCL13和CCL2的趋化因子受体)的纤维细胞在AECOPD期间在患者中显著增加，并且这些特定纤维细胞与死亡率和低肺功能高度相关。通过指出CCR2/CCL2、CCR2/CCL7、CCR2/CCL13、CXCR4/CXCL12和/或CCR3/CCL11受体/配体对的拮抗剂适用于经由在AECOPD期间预防患者的纤维细胞募集/迁移来治疗和/或预防COPD和AECOPD，申请人成功地鉴定了用于治疗和/或预防COPD和AECOPD的新型药物发现途径和新药物。

发明内容

本发明因此提供一种用于在预防和/或治疗COPD和AECOPD的方法中使用的组合物，所述组合物包含治疗有效量的趋化因子受体CXCR4、CCR2和/或CCR3、其变体和/或同种型、配体的至少一种拮抗剂或抑制剂、它们的变体和/或同种型。CCR2/CCL2、CCR2/CCL7、CCR2/CCL13、CXCR4/CXCL12和/或CCR3/CCL11受体/配体对的拮抗剂可选自小有机或合成分子、自然产物、肽、蛋白质、肽模拟物、多克隆或单克隆抗体、抗体片段、核酸试剂，例如RNAi、siRNA、shRNA、反义物、核酶或DNA酶。

本发明还涉及一种治疗和/或预防COPD和/或AECOPD的方法，并且涉及一种在患有COPD或AECOPD或者具有患COPD或AECOPD的风险的受试者中抑制由CCR2和/或CCR3和/或CXCR4介导和/或调节的纤维细胞募集和迁移的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的CCR2/CCL2、CCR2/CCL7、CCR2/CCL13、CXCR4/CXCL12和/或CCR3/CCL11受体/配体对的至少一种拮抗剂、其变体和/或同种型。