[发明专利]筛选USP4抑制剂及用其治疗的方法

权利要求书

1.USP4抑制剂用于治疗癌症的用途，其中所述癌症包含在一条或多条DNA损伤反应(DDR)途径中有缺陷的细胞和/或对铂基化疗耐药的细胞。

2.根据权利要求1所述的用途，其中一条或多条DDR途径选自同源重组修复、非同源末端连接修复和双链断口修复。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中一条或多条DDR途径中的缺陷归因于基因中的突变、其不存在或表达缺陷，所述基因编码选自BRCA2、连接酶IV、XRCC4和ATR中的一种或多种的蛋白质。

4.根据任何先前权利要求所述的用途，其中所述癌症包含对卡铂、奥沙利铂、吡铂、奈达铂、三核铂或沙铂耐药的细胞。

5.根据任何先前权利要求所述的用途，其中所述USP4抑制剂造成USP4的功能活性降低。

6.根据任何先前权利要求所述的用途，其中所述USP4抑制剂选自多肽、多核苷酸、抗体、适配体、肽、小分子、基于RNA的药物或任何其他合适的化学物。

7.根据权利要求6所述的用途，其中所述USP4抑制剂是基于RNA的药物或小分子化合物。

8.根据权利要求6或7所述的用途，其中USP4抑制剂对USP4有选择性。

9.根据任何先前权利要求所述的用途，其中癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、胃癌、结直肠癌、睾丸癌、头颈癌、胰癌、脑癌、黑素瘤、骨癌、食管癌、膀胱癌、子宫颈癌、子宫内膜癌或组织器官的其他癌症和血细胞的癌症如淋巴瘤和白血病。

10.根据任何先前权利要求所述的用途，其中USP4抑制剂与抗肿瘤治疗药组合。

11.USP4抑制剂和抗肿瘤治疗剂用于治疗癌症的用途。

12.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述剂是选自以下一种或多种的化学剂：铂剂、PARP抑制剂、交联剂、拓扑异构酶I毒剂、拓扑异构酶II毒剂、烷基化剂和拟放射药，或电离辐射剂。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述化学剂选自以下一种或多种：博来霉素、依托泊苷、卡铂、喜树碱和/或奥拉帕尼。

14.筛选适用于治疗癌症的USP4剂的方法，其中所述癌症包含在一条或多条DNA损伤反应(DDR)途径中有缺陷的细胞和/或对铂基化疗耐药的细胞，所述方法包括步骤

a)获得纯化或重组的USP4

b)使分离的USP4与一种或多种测试剂接触，并且

c)选择显示USP4活性降低的那些剂。

15.确定患有癌症的受试者对USP4抑制剂的反应性的方法，所述方法包括确定所述癌症是否包含在一条或多条DNA损伤反应(DDR)途径中有缺陷的细胞和/或对铂基化疗耐药的细胞，其中存在所述缺陷性或耐药性表示受试者响应于USP4抑制剂。

16.根据权利要求15所述的方法，其中通过选自BRCA2、连接酶IV、XRCC4和ATR蛋白或mRNA的一种或多种生物标记的不存在或减少、或通过BRCA2、连接酶IV、XRCC4和ATR的序列中存在一个或多个氨基酸突变或核酸突变、或通过存在对铂基化疗耐药的细胞，确定受试者对USP4抑制剂的反应性。

17.选择患有癌症的受试者供USP4抑制剂治疗的方法，所述方法包括确定所述癌症是否包含具有缺陷性BRCA2、XRCC4、连接酶IV或ATR的细胞或所述癌症是否包含对铂基化疗耐药的细胞，并且选择显示缺陷性BRCA2、XRCC4、连接酶IV或ATR或显示对一种或多种铂基化疗耐药的所述受试者供治疗。

18.癌细胞样品中存在突变型BRCA2基因、突变型BRCA2蛋白、突变型XRCC4基因、突变型XRCC4蛋白、突变型LIG4基因、突变型连接酶IV蛋白、突变型ATR基因或突变型ATR蛋白作为生物标记物以确定所述癌症对USP4抑制剂治疗的敏感性的用途。