[发明专利]以CKAP4作为靶分子的抗肿瘤剂

说明书

本发明的目的在于，鉴定与Dkk1所致的肿瘤细胞增殖亢进有关的靶分子，提供一种新的抗肿瘤剂。CKAP4特异性地调节由Dkk1诱导的增殖亢进效果，通过在肿瘤细胞中抑制CKAP4的表达或功能，从而可以抑制肿瘤细胞的增殖。

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤剂。更具体而言，本发明涉及以细胞骨架相关蛋白(Cytoskeleton－associated protein 4，CKAP4)、63－KDa细胞骨架交联膜蛋白(63－KDaCytoskeleton－Linking Membrane Protein，CLIMP－63)、P63、ERGIC－63))作为靶分子并通过抑制该靶分子的表达或功能来抑制肿瘤细胞的增殖的抗肿瘤剂。进而，本发明涉及癌症患者的术后的预后的检查方法及癌症的检查方法。

背景技术

在Wnt信号转导通路中，若作为细胞外分泌糖蛋白的Wnt与受体结合，则经由LDL受体相关蛋白5或6(LRP5/6)、7次跨膜型受体Frizzled传导承担细胞功能的信号。Wnt信号承担多种多样的细胞功能控制。已知Wnt信号转导通路的异常会引起癌症、骨疾病、炎症、感染等。

另外，Dkk1(Dickkopf1)已知是在Wnt信号作用下进行表达、并阻碍Wnt配体与LDL受体相关蛋白6(LRP6)的结合来抑制Wnt信号转导通路的因子，形成抑制性反馈机制。由于Wnt信号正向控制细胞增殖，因此一直以来考虑以Dkk1负向控制细胞增殖。

另一方面，近年来，有报道显示Dkk1会使肿瘤细胞的增殖亢进。具体而言，在非专利文献1中报道了以下内容：Dkk1在多发性骨髄瘤、肝胚细胞瘤、病毒肿瘤、前列腺癌、肾癌、乳癌、食道癌、肺癌等中过量表达，Dkk1的表达抑制、抗Dkk1抗体对于抑制肿瘤细胞的增殖有效。

这样一来，Dkk1尽管在Wnt信号转导通路中负向控制细胞增殖，但是还具有使细胞的增殖亢进的功能，因此类推Dkk1通过与Wnt信号转导通路独立的信号通路使细胞增殖亢进。然而，一直没有明确Dkk1导致细胞增殖亢进的信号通路。

另一方面，CKAP4为跨膜型的受体，作为其配体，已知抗增殖因子(anti－proliferative factor，APF)、表面活性蛋白A(surfactant protein A，SPA)、组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，TPA)等，任一配体均未报道过CKAP4所介导的细胞增殖亢进作用。

发明内容

发明要解决的课题

本发明人等如后述的实施例所示那样使用犬肾小管源MDCK细胞构建Dkk1表达株(MDCK/Dkk1－FLAG细胞)，并且确认到Dkk1使MDCK细胞的增殖能力亢进。由此推断Dkk1通过与Wnt信号转导通路独立的信号通路使细胞增殖亢进。

为此，若能阐明Dkk1使肿瘤细胞的增殖亢进的信号通路、并鉴定与肿瘤细胞的增殖有关的靶分子，则可以开发出新的抗肿瘤剂。在此种背景下，本发明的目的在于，鉴定与Dkk1所致的肿瘤细胞的增殖亢进有关的靶分子，提供一种新的抗肿瘤剂。进而，本发明的另一目的还在于，提供使用上述靶分子来筛选抗肿瘤剂的方法。

进而，本发明的另一目的在于，提供用于预测癌症患者的术后的预后的检查方法及用于预测有无罹患癌症的检查方法。

用于解决课题的手段

本发明人等为了阐明Dkk1使肿瘤细胞的增殖亢进的信号通路而进行了深入研究，结果发现CKAP4在与Wnt信号通路独立的信号通路中作为Dkk1的受体发挥功能。另外，本发明人等查明Dkk1介导CKAP4与PI3K的缔合而促进癌细胞的增殖，还发现CKAP4特异性地调节Dkk1的细胞增殖亢进效果、并承担以往并未获悉的细胞增殖调节机制的部分功能。而且，本发明人等还发现：通过在肿瘤细胞中抑制CKAP4的表达或功能，从而可以抑制肿瘤细胞的增殖。本发明是基于该见解而进一步反复研究而完成的。