[发明专利]用于分级分离酯化纤维素醚的方法

说明书

一种用于分级分离包含式‑C(O)‑R‑COOH的基团的酯化纤维素醚的方法，其中R是二价烃基，所述方法包含以下步骤：a)将所述包含式‑C(O)‑R‑COOH的基团的酯化纤维素醚与水性液体掺合并且将所得掺合物的温度设定到小于10℃，以使一部分所述酯化纤维素醚溶解在所述水性液体中，b)从所述掺合物的剩余部分分离所述酯化纤维素醚的未溶解部分，以及c)回收或处置溶解在所述水性液体中的所述酯化纤维素醚。

技术领域

本发明涉及一种用于分级分离酯化纤维素醚的方法、一种用于制备酯化纤维素醚的新颖方法以及可由所述方法获得的酯化纤维素醚。

背景技术

纤维素醚的酯、其用途以及其制备方法在所属领域中一般是已知的。当酯化纤维素醚包含带有羧酸基团的酯基时，酯化纤维素醚在水性液体中的溶解度通常取决于pH。举例来说，羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)在水性液体中的溶解度归因于存在丁二酸酯基(也称为丁二酰基(succinyl group)或琥珀酰基(succinoyl group))而为pH依赖性的。HPMCAS已知为用于医药剂型的肠溶性聚合物。在胃的酸性环境下HPMCAS质子化并且因此不可溶。HPMCAS在小肠(其为具有较高pH的环境)中经历去质子化并且变得可溶。pH依赖性的溶解度取决于酸性官能团的取代度。取决于pH和HPMCAS的中和度的不同类型的HPMCAS的溶解时间详细地论述于McGinity，James W.用于医药剂型的水性聚合涂层(AqueousPolymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)，New York：M.Dekker，1989，第105-113页中。上文所提及的文章用于医药剂型的水性聚合涂层在第112页图16中说明若干等级的HPMCAS在纯水和0.1N NaCl中的溶解时间取决于HPMCAS的中和度，所述HPMCAS具有不同的丁二酰基、乙酰基以及甲氧基的取代度。取决于HPMCAS和存在或不存在NaCl，当HPMCAS具有约0.55与1之间的中和度时其可溶。低于约0.55的中和度，所有HPMCAS等级在纯水和0.1N NaCl中不可溶。

涂布有酯化纤维素醚(如HPMCAS)的剂型防止药物在胃的酸性环境中去活化或降解，或防止药物刺激胃，但在小肠中释放药物。美国专利第4,365,060号公开肠溶性胶囊。美国专利第4,226,981号公开用于制备纤维素醚的混合酯(如HPMCAS)的方法。

在现有技术中还已知(例如如在国际专利申请WO 2005/115330中公布)HPMCAS还适用于提高水溶性不佳的药物的生物利用率。此为极其重要的，因为几乎70％的新颖药物候选物是低水溶性化合物。一般来说，水溶性不佳的药物具有低生物利用率。HPMCAS旨在降低药物的结晶度，从而使药物溶解必需的活化能减到最小，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改良药物自身的溶解性以提高其生物利用率，即，摄取后个体对其的体内吸收。

酯化纤维素醚与药物的相互作用以提高其生物利用率取决于各种因素，如醚基和酯基的取代度。由于已知聚合物的分子量对其性质具有较大影响，熟练的技术人员有充分的理由相信此相互作用还取决于酯化纤维素醚的分子量。因此，期望寻找控制和/或调节酯化纤维素醚的分子量(如重量平均分子量M_w)的有效方式。

发明内容

出人意料地，已发现用于分级分离酯化纤维素醚的有效的和简单的方法。通用术语“聚合物分级分离”意指通过去除短链和/或长链材料而定向操纵聚合物的分子量分布。

本发明的一个方面是用于分级分离包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚的方法，其中R是二价烃基，所述方法包含以下步骤

a)将包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚与水性液体掺合并且将所得掺合物的温度设定到小于10℃，以使一部分酯化纤维素醚溶解在水性液体中，

b)从掺合物的剩余部分分离酯化纤维素醚的未溶解部分，以及

c)回收或处置溶解在水性液体中的酯化纤维素醚。