[发明专利]用于抑制血管生成的肽

说明书

本发明涉及用于抑制血管生成的肽。本发明还涉及使用本发明的肽抑制血管生成的方法、以及治疗与VEGF诱导的血管通透性相关的病症的方法。

本专利申请要求2015年3月2日提交的美国临时专利申请号62/126,968的优先权，所述美国临时专利申请以引用的方式全文并入本文。

技术领域

本发明涉及用于抑制血管生成的肽。本发明还涉及使用本发明的肽抑制血管生成的方法、以及治疗与VEGF诱导的血管通透性相关的病症的方法。

背景技术

微管(MT)细胞骨架提供了内皮屏障调控的重要控制点；然而，这一关键细胞骨架元素的作用尚未得到很好的研究。MT稳定药物紫杉醇已显示减轻小鼠肺部炎症模型中的内皮血管渗漏，提示MT在介导肺血管通透性增加中可能是重要的。然而，紫杉醇展示一般毒性，使其成为对于医生及其患者不方便的药物。

微管末端结合蛋白是高度保守的微管加上末端跟踪辅助因子，其与生长中的微管(MT)结合并且抑制MT灾难性事件。两种这样的末端结合蛋白EB1和EB3在调节内皮细胞骨架动力学和细胞形态变化中发挥作用，所述内皮细胞骨架动力学和细胞形态变化是内皮屏障通透性的主要决定因素。

Ca²⁺是调节内皮通透性和血管稳态的高度通用的第二信使。在促炎介质下游的磷脂酶Cβ(PLCβ)活化促进磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解成肌醇1,4,5-三磷酸(IP₃)和二酰基甘油(DAG)。IP₃刺激来自IP₃敏感的细胞内储库即内质网(ER)的Ca²⁺释放。来自ER储库的Ca²⁺耗尽由ER膜上的IP₃R活化介导，并且导致细胞内Ca²⁺的瞬时增加。Ca²⁺进入或“流入”由对各种阳离子(包括Ca²⁺和Mg²⁺)可渗透的经典瞬时受体电位(TRPC)通道介导。TRPC1和4是通过ER耗尽活化的内皮肺微血管细胞中的储库操作的Ca²⁺通道(SOC)。

Ca²⁺的细胞内浓度中的增加上调蛋白激酶Cα(PKCα)的活性。PKCα是对多种介质包括血管内皮生长因子(VEGF)的内皮通透性应答的关键调节剂。PKCα使p120-连环蛋白磷酸化并且介导其与VE-钙粘蛋白的解离，因此导致VE-钙粘蛋白内化。PKCα还通过使p115RhoGEF和GDI-1磷酸化而在RhoA活化的上游起作用。RhoA依次又通过活化Rho激酶(ROCK)来促进磷酸化诱导的肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)的抑制。MLCP的抑制伴随着MLCK的Ca²⁺/钙调蛋白依赖性活化，这导致MLC的磷酸化，并且响应于促炎介质如凝血酶和组胺以及生长因子而诱导肌动球蛋白的收缩。