[发明专利]酯化纤维素醚的水溶液

说明书

以一种方法制造一种包含至少部分溶解于水性液体中的酯化纤维素醚的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚包含式‑C(O)‑R‑COOH的基团，其中R为二价烃基，所述方法包含以下步骤：a)将所述酯化纤维素醚与所述水性液体混合，和b)将所述酯化纤维素醚的所述基团‑C(O)‑R‑COOH的中和度维持或调节为0.45或小于0.45，并且将所述酯化纤维素醚和所述水性液体的混合物的温度设定成低于10C以将所述酯化纤维素醚至少部分溶解于所述水性液体中。

技术领域

本发明涉及一种包含酯化纤维素醚的水性组合物、用于制造所述水性组合物的方法和其用途。

背景技术

纤维素醚的酯、其用途和用于制备它们的方法为本领域中一般已知的，例如用于提高不良或中度水溶性药物的水溶解度或用于制备胶囊或包衣。美国专利第4,226,981号公开了用于制备纤维素醚的混合酯(如HPMCAS)的方法。

国际专利申请案WO 2005/115330公开了具有特定组合的取代度的乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate；HPMCAS)聚合物。HPMCAS聚合物的丁二酰基的取代度(DOS_S)为至少0.02，乙酰基的取代度(DOS_Ac)为至少0.65并且DOSAc和DOS_S的总和为至少0.85。WO 2005/115330公开了乙酸酯取代的增加使活性剂在喷雾干燥溶液中的溶解度增加，而丁二酸酯取代的增加使聚合物于水溶液中的溶解度增加。

当酯化纤维素醚包含带有羧酸基团的酯基时，如HPMCAS，酯化纤维素醚在水性液体中的溶解度通常取决于pH。HPMCAS在水性液体中的溶解度为pH依赖性的，这是因为存在丁二酸酯基(也称为琥珀酰基(succinyl group)或丁二酰基(succinoyl group))。HPMCAS已知为用于医药剂型的肠溶性聚合物。在胃的酸性环境下HPMCAS质子化并且因此不可溶。HPMCAS在小肠(其为具有较高pH的环境)中经历去质子化并且变得可溶。pH依赖性的溶解度取决于酸性官能团的取代度。取决于pH和HPMCAS的中和度的不同类型的HPMCAS的溶解时间详细地论述于McGinity,James W.《用于医药剂型的水性聚合包衣(Aqueous PolymericCoatings for Pharmaceutical Dosage Forms)》,纽约:M.Dekker,1989,第105-113页中。此出版物在第112页图16中说明若干等级的HPMCAS在纯水和0.1NaCl中的溶解时间取决于HPMCAS的中和度，所述HPMCAS具有不同的丁二酰基、乙酰基以及甲氧基的取代度。取决于HPMCAS和存在或不存在NaCl，当HPMCAS具有约0.55与1之间的中和度时其可溶。低于约0.55的中和度，所有HPMCAS等级在纯水和0.1N NaCl中不可溶。

用酯化纤维素醚如HPMCAS包衣的剂型防止药物在胃的酸性环境中去活化或降解，或防止药物刺激胃，但在小肠中释放药物。美国专利第4,365,060号公开了肠溶性胶囊。

国际专利申请案WO 2013/164121教示用于制备胶囊的多种技术仍需要肠溶(酸不可溶的)聚合物与常规非肠溶聚合物的组合，需要导致所得胶囊壳的水敏感性或脆性的盐或pH调节剂，需要多个处理步骤，和/或需要在非水性介质中处理。为了解决这些问题，WO2013/164121公开了包含分散于水中的HPMCAS聚合物的水性组合物，其中所述聚合物用至少一种碱性材料(如氨、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、阳离子聚合物以及其混合物)部分中和。令人遗憾的是，部分中和可影响胶囊的肠溶特性。举例来说，当胶囊包含部分中和的HPMCAS时，胃液可在摄食之后扩散到胶囊中。

鉴于包含带有羧酸基团的酯基的酯化纤维素醚(如HPMCAS)用于提高不良或中度水溶性药物的水解度或用于制备胶囊或包衣的极大实用性，迫切需要找到一种甚至当羧酸基团具有低中和度时将这类酯化纤维素醚溶解于水性液体中的方式。

发明内容