[发明专利]酯化纤维素醚的凝胶化

说明书

一种酯化纤维素，其包含脂肪族单价酰基和式‑C(O)‑R‑COOH的基团(R是二价烃基)且具有以下特性：i)所述基团‑C(O)‑R‑COOH的中和度不大于0.4，ii)总酯取代度是0.03到0.38，以及iii)所述酯化纤维素醚在20℃下、在水中的溶解度是至少2.0重量％。

技术领域

本发明涉及新颖的酯化纤维素醚和其用于生产胶囊壳或用于包覆剂型的用途。

背景技术

纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在所属领域中通常已知，例如用于改善不良水溶性药物的水溶性或用于制备胶囊或包衣。

大量当前已知药物在水中具有低溶解度，且因此需要复杂技术来制备剂型。一种已知的方法包括将此类药物与医药学上可接受的水溶性聚合物(如羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS))一起溶解于有机溶剂与水的掺混物中以及喷雾干燥溶液。药学上可接受的水溶性聚合物旨在降低药物的结晶度，从而使溶解药物所必需的活化能最小化，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改善药物本身的溶解度以提高其生物可用性，即个体摄入后对其的活体内吸收。

国际专利申请WO 2005/115330公开了具有取代度的特定组合的HPMCAS聚合物。HPMCAS聚合物的丁二酰基取代度(DOS_S)为至少0.02，乙酰基取代度(DOS_Ac)为至少0.65且DOS_Ac与DOS_S的总和为至少0.85。WO 2005/115330公开了乙酸酯取代的增加使活性剂在喷雾干燥溶液中的溶解度增加，而丁二酸酯取代的增加使聚合物于水溶液中的溶解度增加。

国际专利申请WO 2011/159626公开了一种活性成分和HPMCAS，所述HPMCAS的甲氧基取代度(DS_M)≤1.45，且乙酰基取代度(DS_Ac)与丁二酰基取代度(DSs)的组合取代度(DS_Ac+DS_s)≥1.25。

当酯化纤维素醚包含带有羧酸基的酯基时，酯化纤维素醚在水性液体中的溶解度典型地依赖于pH。举例来说，羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)在水性液体中的溶解度由于存在丁二酸酯基(也称为丁二酰基或琥珀酰基)而具pH依赖性。依赖于pH的溶解度取决于酸性官能团的取代度。依赖于pH和HPMCAS中和度的不同类型的HPMCAS的溶解时间详细论述于McGinity,James W.用于医药剂型的水性聚合包衣(Aqueous PolymericCoatings for Pharmaceutical Dosage Forms),纽约:M.Dekker,1989,第105-113页中。上述论文用于医药剂型的水性聚合包衣在第112页的图16中说明了若干等级的HPMCAS在纯水和0.1N NaCl中的溶解时间取决于HPMCAS中和度，所述HPMCAS具有不同的丁二酰基、乙酰基以及甲氧基取代度。视HPMCAS和存在或不存在NaCl而定，当HPMCAS具有约0.55与1之间的中和度时其可溶。低于约0.55的中和度，所有HPMCAS等级在纯水和0.1N NaCl中不可溶。

国际专利申请WO 2013/164121教导，用HPMCAS制备胶囊的多种技术仍然需要盐或pH调节剂，导致所产生的胶囊壳对水敏感或具有脆性；需要多个处理步骤，且/或需要在非水性介质中处理。为了解决这些问题，WO 2013/164121公开了一种包含分散于水中的HPMCAS聚合物的水性组合物，其中所述聚合物部分地经至少一种碱性材料(如氨、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、阳离子聚合物以及其混合物)中和。

仍然迫切地需要提供新颖的酯化纤维素醚，其适用于改善不良水溶性药物的水溶性、适用于制备胶囊或包覆剂型，从而不需要存在可溶于水中的pH调节剂。具体地说，希望提供新颖的酯化纤维素醚，所述酯化纤维素醚带有羧酸基且即使大部分羧酸基未被中和，其仍可溶于水中。