[发明专利]组合脂质体药物制剂

权利要求书

1.药物组合物，包含两种类型的脂质体：

(i)第一类型脂质体，其包含：

第一脂质层，其包含不饱和磷脂、胆固醇和任选地聚乙二醇化磷脂，和

第一脂质层中的第一活性药物成分(API)，其包含多西紫杉醇；和

(ii)第二类型脂质体，其包含：

第二脂质层，内部水性部分，和

在内部水性部分中结晶的第二API，其包含多柔比星，

其中所述第一类型脂质体不包含多柔比星且所述第二类型脂质体不包含多西紫杉醇。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述第一脂质层、所述第二脂质层或第一和第二脂质层两者基本上由不饱和磷脂和胆固醇组成。

3.权利要求1的药物组合物，其中所述第一脂质层、所述第二脂质层或第一和第二脂质层两者基本上由不饱和磷脂、胆固醇和聚乙二醇化磷脂组成。

4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中多西紫杉醇为所述第一类型脂质体中唯一的API，和/或多柔比星为所述第二类型脂质体中唯一的API。

5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述第一脂质层、所述第二脂质层或第一和第二脂质层两者包含：

约20-75％、优选约30-60％(摩尔)的不饱和磷脂；

约10-60％、优选20-50％(摩尔)的胆固醇；和

约0-20％、优选1-10％(摩尔)的聚乙二醇化磷脂。

6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中：

第一脂质层组分:多西紫杉醇的摩尔比为约100:1至约5:1，优选约20:1至约5:1；和

第二脂质层组分:多柔比星的摩尔比为约100:1至约5:1,优选约20:1至约5:1。

7.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中多柔比星:多西紫杉醇的摩尔比为约10:1至1:10，优选约5:1至1:5，且更优选约2:1至1:2。

8.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述不饱和磷脂包括多不饱和磷脂或单不饱和磷脂，优选磷脂酰胆碱，且更优选大豆卵磷脂或1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DOPC)。

9.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述胆固醇包含胆固醇衍生物，优选阳离子胆固醇衍生物，更优选氨基胆固醇衍生物，且还更优选二甲基氨基乙烷氨基甲酰基-胆固醇(DC-胆固醇)、阳离子脂质或阳离子聚合物。

10.权利要求9的药物组合物，其中调整所述组合物以靶向受试者中一个或多个器官。

11.权利要求1-10中任一项的药物组合物，其中所述聚乙二醇化磷脂包含磷脂酰乙醇胺，优选1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺(DSPE)，且其中聚乙二醇化为PEG 500至PEG 3000，优选PEG 2000。

12.药物组合物，其由以下组成：

多个权利要求1-11中任一项中所述的第一类型脂质体；

多个权利要求1-11中任一项中所述的第二类型脂质体；和

一种或多种药物赋形剂。

13.权利要求1-12中任一项的药物组合物，其被配制为用于静脉内给药。

14.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中所述脂质体的Z-平均粒径为约10-200nm，优选约15-150nm，且更优选约20-120nm。

15.权利要求1-14中任一项的药物组合物，其中，在向受试者静脉内给药后，至少约10％的组合物被递送至肝脏。

16.权利要求1-15中任一项的药物组合物，其被用作药物。

17.权利要求1-16中任一项的药物组合物，其被用作癌症治疗剂。

18.一种治疗受试者的方法，包括向所述受试者给药有效量的权利要求1-17中任一项的药物组合物，其中所述受试者患有癌症。

19.权利要求18的方法，其中所述癌症是肺癌，优选非小细胞肺癌(NSCLC)；结肠癌；乳腺癌；胃癌；食管癌；前列腺癌；白血病；头颈癌；胰腺癌；多发性骨髓瘤；或肝癌，优选肝细胞癌(HCC)。

20.一种制备权利要求1-17中任一项的药物组合物的方法，包括：

(i)通过第一入口或更多入口向多口歧管的混合室引入乙醇中的不饱和磷脂、固醇、多西紫杉醇以及优选聚乙二醇化磷脂的第一脂质溶液和同时通过第二入口或更多入口向多口歧管的混合室引入第一水溶液来制备第一类型脂质体，且所述脂质体通过多口歧管的一个或多个出口离开混合室，

其中所得到的第一类型脂质体不包含多柔比星；

(ii)通过第一入口或更多入口将第二脂质溶液引入到多口歧管的混合室中和同时通过第二入口或更多入口将第一水溶液引入到多口歧管的混合室中来制备第二类型脂质体，并且所述脂质体通过一个或更多出口离开多口歧管的混合室；并且将所得脂质体与多柔比星一起温育，

其中所得的第二类型脂质体不包含多西紫杉醇；且

(iii)组合预定量的第一类型脂质体和第二类型脂质体，从而制备权利要求1-17中任一项的药物组合物。