[发明专利]水溶性酯化纤维素醚

说明书

一种酯化纤维素醚适用于制备肠溶性胶囊，所述酯化纤维素醚i)包含式‑C(O)‑R‑COOH的基团或脂肪族单价酰基和所述式‑C(O)‑R‑COOH的基团的组合，其中R是二价烃基，ii)重均分子量M_w为最多70,000道尔顿，iii)所述基团‑C(O)‑R‑COOH的中和度不大于0.4，和iv)在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。

技术领域

本发明涉及新颖酯化纤维素醚和其用于制造包衣和胶囊壳的用途。

背景技术

纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在本领域中是一般已知的。当酯化纤维素醚包含带有羧酸基团的酯基时，酯化纤维素醚在水性液体中的溶解度通常取决于pH。举例来说，乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)在水性液体中的溶解度为pH依赖性的，这是因为存在丁二酸酯基(也称为琥珀酰基(succinyl group)或丁二酰基(succinoylgroup))。HPMCAS已知为用于医药剂型的肠溶性聚合物。在胃的酸性环境下HPMCAS质子化并且因此不可溶。HPMCAS在小肠(其为具有较高pH的环境)中经历去质子化并且变得可溶。pH依赖性的溶解度取决于酸性官能团的取代度。取决于pH和HPMCAS的中和度的不同类型的HPMCAS的溶解时间详细地论述于McGinity，James W.《用于医药剂型的水性聚合包衣(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)》，New York：M.Dekker，1989，第105-113页中。上文所提及的文章《用于医药剂型的水性聚合包衣》在第112页图16中说明若干等级的HPMCAS在纯水和0.1N NaCl中的溶解时间取决于HPMCAS的中和度，所述HPMCAS具有不同的丁二酰基、乙酰基以及甲氧基的取代度。取决于HPMCAS和存在或不存在NaCl，当HPMCAS具有约0.55与1之间的中和度时其是可溶的。低于约0.55的中和度，所有HPMCAS等级在纯水和0.1N NaCl中不可溶。

涂布有酯化纤维素醚如HPMCAS的剂型防止药物在胃的酸性环境中去活化或降解，或防止药物刺激胃，但在小肠中释放药物。美国专利第4,365,060号公开肠溶性胶囊。美国专利第4,226,981号公开了用于制备纤维素醚的混合酯如HPMCAS的方法。

美国专利第4,365,060号公开了据称具有优异肠溶性性能的肠溶性胶囊。胶囊由用丁二酸酐和脂肪族单羧酸酐酯化的烷基-、羟基烷基-或羟基烷基-烷基-纤维素的混合的酯制备。美国专利公开了纤维素衍生物可不仅通过常规浸渍方法并且还通过在高温下在压力下塑性变形，如压缩模制、真空成形、对膜成形等成形成胶囊。美国专利陈述所述肠溶性胶囊具有优异的柔软性。令人遗憾的是，浸渍方法需要使用用于溶解烷基-、羟基烷基-或羟基烷基-烷基-纤维素的混合酯的有机溶剂。烷基-、羟基烷基或羟基烷基-烷基-纤维素的有机溶液还可用于包衣剂型，如片剂。然而，有机溶剂对于医药或营养用途通常是不理想的。此外，有机溶剂的操作增加用于制造胶囊和包衣的过程的复杂性。通常不期望通过塑性变形形成胶囊，因为由热成形所需要的热量引起的显著热应力和热降解或用于热成形薄膜胶囊的复杂且昂贵模制工艺。

国际专利申请WO 2013/164121教示用于制备胶囊的多种技术仍需要肠溶(酸不溶的)聚合物与常规非肠溶聚合物的组合，需要导致所得胶囊壳的水敏感性或脆性的盐或pH调节剂，需要多个处理步骤，和/或需要在非水性介质中处理。为了解决这些问题，WO 2013/164121公开了一种包含分散于水中的HPMCAS聚合物的水性组合物，其中所述聚合物用至少一种碱性材料(如氨水、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、阳离子聚合物及其混合物)部分中和。令人遗憾的是，部分中和可影响胶囊的肠溶特性。举例来说，当胶囊包含部分中和的HPMCAS时，胃液可在摄食之后扩散到胶囊中。

因此，仍迫切需要提供适用于包衣剂型或制备呈现肠溶特性的聚合胶囊壳(尤其是硬胶囊壳)的新颖酯化纤维素醚。尤其需要提供用于剂型或聚合胶囊壳的包衣，所述包衣可由酯化纤维素醚的水溶液产生，但不需要存在pH调节剂。