[发明专利]抗人膜类型ADAM28抗体

说明书

[技术领域]

本发明涉及抗人膜锚定型ADAM28抗体及其用途。

[背景技术]

导弹疗法，其包括将抗肿瘤化合物诸如化疗剂、放射性同位素、毒素等结合至针对特异性表达于癌细胞中的抗原的单克隆抗体，并选择性将其递送至靶标已进入实践阶段。在导弹疗法中，期望抗肿瘤化合物的副作用降低，因为可以选择性攻击癌组织同时抑制正常细胞摄入抗肿瘤化合物。作为靶向癌症的导弹疗法中所用的抗体，KADCYLA（曲妥珠单抗Emtansine）等是已知的。由于存在多种癌细胞，因此希望拥有许多可用于导弹疗法的抗体的变种以能够应对靶癌细胞的抗原表达模式。

ADAM蛋白（ADAM：解聚素和金属蛋白酶）是参与跨膜蛋白的胞外域脱落、细胞粘附和浸润的多功能性蛋白（非专利文献1、2）。人基因组含有25个ADAM（包括四个假基因），且21种的ADAM包括13种展示蛋白水解活性的蛋白水解ADAM以及8种非蛋白水解ADAM（非专利文献1、3）。蛋白水解ADAM具有基质金属蛋白酶（MMP）的金属蛋白酶结构域，并且典型的蛋白水解ADAM蛋白包含前肽、金属蛋白酶、解聚素样、富含半胱氨酸、表皮生长因子样、跨膜和胞质结构域（非专利文献3-9）。许多蛋白水解ADAM（包括ADAM8、ADAM9、ADAM12、ADAM15、ADAM17、ADAM9和ADAM28）在人癌症中过表达并且与肿瘤生长和进展相关（非专利文献5、9）。本发明人的前期研究已表明ADAM28（也称为ADAM金属蛋白酶结构域28）在人非小细胞肺癌和乳腺癌中大量表达（非专利文献12、13），所述ADAM28具有两个可选的同种型，包括原型膜锚定形式（ADAM28m）和短的分泌形式（ADAM28s）（非专利文献5、10、11）。通过原位杂交和免疫组织化学，本发明人已证实ADAM28主要表达于包含在癌组织中的癌细胞内，并且ADAM28 mRNA表达水平与乳腺癌的细胞增殖（非专利文献13）和非小细胞肺癌中的癌细胞的增殖和浸润（非专利文献12）相关。在平行研究中，本发明人显示非小细胞肺癌患者中的血清ADAM28水平实质上随肿瘤进展、淋巴结转移和癌复发而增加（非专利文献14）。这些数据暗示ADAM28参与特别是人癌症中的细胞增殖和转移。本发明人已证实ADAM28通过选择性消化IGF-I/IGFBP-3复合体中的IGF结合蛋白-3(IGFBP-3)经胰岛素样生长因子I（IGF-I）的生物利用率增加而促进癌细胞增殖（非专利文献13）和通过消化乳腺癌中的结缔组织生长因子而促进血管发生（非专利文献15）。

本发明人获得了抗人ADAM28抗体，其显示针对癌细胞的优异的增殖抑制作用和癌转移抑制作用（专利文献1）。

[文献列表]

[专利文献]

[专利文献1]WO 2014/073292 A1

[非专利文献]

[非专利文献1]Mol Aspects Med.2008; 29 (5):258-289

[非专利文献2]Semin Cell Dev Biol.2009; 20 (2):138-145

[非专利文献3]Pathol Int. 2010; 60 (7):477-496

[非专利文献4]Genes Dev.2003; 17 (1):7-30

[非专利文献5]Cancer Sci.2007; 98 (5):621-628

[非专利文献6]Nat Rev Mol Cell Biol.2005; 6 (1):32-43

[非专利文献7]Kelley’s Textbook of Rheumatology.8th ed. Philadelphia, PA:Elsevier Saunders; 2009:115-134

[非专利文献8]Curr Opin Cell Biol.2003; 15 (5):598-606

[非专利文献9]Nat Rev Cancer.2008; 8 (12):929-941

[非专利文献10]J Biol Chem.1999; 274 (41):29251-29259

[非专利文献11]Curr Pharm Des.2009; 15 (20):2349-2358