[发明专利]包含POH衍生物的药物组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请是要求保护2015年1月13日提交的美国申请第14/595,865号的优先权的国际申请，其是2014年8月8日提交的美国申请第14/455,293号的部份继续申请，后者是2012年8月3日提交的美国申请第13/566,731号的继续申请，现为2014年12月23日颁布的美国专利第8,916,545号，所述专利是2011年8月26日提交的国际申请第PCT/US2011/049392号的继续申请，所述国际申请要求2010年8月27日提交的美国临时申请第61/377,747号和2011年4月4日提交的美国临时申请第61/471,402号的优先权。

发明领域

本发明涉及POH衍生物。本发明还涉及使用POH衍生物如POH氨基甲酸酯治疗疾病诸如癌症的方法。

发明背景

恶性神经胶质瘤，中枢神经系统(CNS)癌症最常见的形式，目前被认为是基本上不能治愈的。在各种恶性神经胶质瘤中，间变性星形细胞瘤(III期)和多形性成胶质细胞瘤(GBM；IV期)具有特别差的预后，这是由于它们的侵袭性生长和对目前可用治疗的抗性。对恶性神经胶质瘤的现行标准化护理由外科手术、电离辐射和化疗组成。尽管医学上有最新的进展，但过去50年在对恶性神经胶质瘤的预后上尚未见任何显著改善。Wen等人，Malignant gliomas in adults.New England J Med.359:492-507,2008。Stupp等人，Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.New England J Med.352:987-996,2005。

另外，初始反应良好的肿瘤的获得性抗性和不希望的副作用是经常阻碍使用化学治疗剂长期治疗的其它问题。因此，已经制备了化学治疗剂的各种类似物以努力克服这些问题。类似物包括新型治疗剂，其为至少两种现有治疗剂的杂合分子。例如，顺铂(cisplatin)已与具有细胞毒性共药(codrug)的Pt-(II)复合物缀合，或与生物活性穿梭组分如卟啉(porphyrin)、胆汁酸、激素或加速跨膜输送或细胞内药物积聚的调节剂缀合。对一组人肿瘤细胞系测试经萜烯醇酯化的(6-氨基甲基烟酸酯)二氯化铂(II)复合物。这些复合物中的萜烯基部分似乎完成了跨膜穿梭功能并且增加这些缀合物摄取进入各个肿瘤细胞系中的速率和程度。Schobert等人，Monoterpenes as Drug Shuttles:Cytotoxic(6-minomethylnicotinate)dichloridoplatinum(II)Complexes with Potential To Overcome Cisplatin Resistance.J.Med.Chem.2007,50,1288-1293。

紫苏醇(POH)，一种天然存在的单萜，已经被认为是抗多种癌症的有效药剂，包括CNS癌症、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑素瘤和结肠癌。Gould,M.Cancer chemoprevention and therapy by monoterpenes.Environ Health Perspect.1997年6月；105(增刊4):977–979。已经制备了含有紫苏醇和类视黄醇两者的杂合分子以增加诱导细胞凋亡的活性。Das等人Design and synthesis of potential new apoptosis agents:hybrid compounds containing perillyl alcohol and new constrained retinoids.Tetrahedron Letters 2010,51,1462–1466。

仍然需要制备包括与其它治疗剂缀合的紫苏醇的紫苏醇衍生物，缀合并且将这种物质用于治疗癌症，如恶性神经胶质瘤，以及其它脑部病症如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。紫苏醇衍生物可以单独施用或与包括放射、标准化疗和外科手术的其它治疗方法组合施用辐射。所述施用也可以通过包括鼻内、经口、用于肺部递送的口腔气管和经皮的各种途径。

发明概述