[发明专利]用于治疗和预防肿瘤的甲苯哒唑多形体

说明书

甲苯哒唑为一种抗寄生虫药物，具有超过40年的安全使用史。最近甲苯哒唑被重新利用，用于成胶质细胞瘤治疗。甲苯哒唑存在三种多形体(polymorph)，但现有药物的多形体相对含量不同，并且不同多形体的抗癌治疗相关性是未知的。作为口服药物，甲苯哒唑多形体C为优异的形式，并以有效浓度到达脑和脑肿瘤。通过将甲苯哒唑与P‑糖蛋白抑制剂组合进一步提高功效。甲苯哒唑也可以用于其他癌症的治疗，以及作为化疗防护剂。

本发明根据由国立神经障碍与中风研究所(National Institute ofNeurological Disorders and Stroke)授予的R25NS065729以及来自美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的P30-CA006973、UL1-RR025005和1S10RR026824-01在政府支持下进行。政府在本发明中具有一定权利。

发明技术领域

本发明涉及药物学领域。特别地，本发明涉及癌症治疗剂。

发明背景

中枢神经系统(CNS)癌症难以治疗，因为大多数全身施用的治疗剂不能在颅内肿瘤中达到有效浓度(1)。这由血脑屏障(BBB)部分地解释。在CNS中，BBB沿着包括紧密连接(tight junctions)的所有毛细管存在，从而阻断大的和亲水性的分子传递至CNS组织。据估计，仅约2％的小分子药物能够有效地跨越BBB(2)。

甲苯哒唑(MBZ)已经安全地用作人类抗寄生虫药物超过四十多年，并且显示出针对颅内蠕虫感染的功效。我们最近在原位神经胶质瘤和成神经管细胞瘤啮齿动物模型中证明了MBZ的临床前功效(3，4)。MBZ显著降低肿瘤生长并改进携带脑肿瘤小鼠的存活率。基于这些结果，开始了用于新诊断的高级神经胶质瘤患者的具有MBZ剂量递增的I期临床试验(NCT01729260)。已经产生了支持MBZ的几种抗癌机制，包括微管蛋白结合、激酶抑制、抗血管生成和促凋亡的证据(3-8)。然而，MBZ的脑渗透和药代动力学的重要特征仍有待确定。这种理解对潜在地改进MBZ的临床使用是重要的。

MBZ为高度疏水性的，并且可以基于结晶条件形成三种不同的多形体(polymorph)(9)。多形体A、B和C(MBZ-A、MBZ-B和MBZ-C)在驱虫药(anthelmintic)应用中显示了在溶解度、毒性和治功效果方面的独特特征(10-12)。虽然三种多形体的抗肿瘤功效的差异尚未被研究，然而，该信息可能对未来的MBZ癌症治疗至关重要，因为药物制剂可能包含不同量或组合的各种多形体。进一步研究的另一个关键原因是，多形体C(在驱虫药使用中最有效的多形体)可以随时间转化成不太有效的多形体A，特别是在较高的温度和湿度下(13)。由于多形体仅以固体形式存在，并且MBZ仅为口服药物，研究不同多形体的相关抗肿瘤特性最好通过经由口服施用MBZ多形体确定动物模型中的生物可利用度和功效来完成。本领域对鉴定用于治疗癌症，特别是脑癌的更有效、更一致且更安全的治疗剂存在持续需求。

发明概述

根据本发明的一个方面，提供了甲苯哒唑的药物制剂。制剂中甲苯哒唑的至少90％为多形体C，并且制剂为粒状的。

根据本发明的另一个方面，提供了一种甲苯哒唑的药物制剂，所述药物制剂包含多形体C和P-糖蛋白的抑制剂。

根据本发明的另一个方面，提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含甲苯哒唑和非甾族抗炎药物(NSAID)。

本发明的另一个方面为施用甲苯哒唑药物制剂的方法。甲苯哒唑药物制剂可以是其中制剂中甲苯哒唑的至少90％为多形体C的粒状的制剂，或它可以是多形体C和P-糖蛋白的抑制剂的组合制剂，或它可以是包含多形体C和NSAID的甲苯哒唑制剂。根据该方法，在摄入食物之前将制剂应用于食物。

根据本发明的仍然另一个方面，提供了监测甲苯哒唑药物制剂的抗癌效力的方法。测定包含甲苯哒唑的药物制剂，并且确定多形体C的量和多形体A的量。