[发明专利]无水生物相容性复合材料

说明书

本发明涉及用于诸如组织再生的医学应用中的生物相容性复合材料。特别地，本发明涉及可以用于治疗骨缺失或骨缺损的生物相容性复合材料。根据本发明，提供了包含可生物降解的聚合物材料和颗粒状合成材料的无水生物相容性复合材料，其中所述聚合物材料基本上由至少一种嵌段共聚物组成，所述嵌段共聚物包含至少一种亲水性嵌段和至少一种疏水性嵌段。

本发明涉及用于诸如组织再生的医学应用中的生物相容性复合材料。特别地，本发明涉及可以用于治疗骨缺失或骨缺损的生物相容性复合材料。

组织再生的方法主要依赖于自体移植和同种异体移植供体组织，即，天然供体组织。在基于自体移植的骨再生方法中，将来自患者自身的骨骼置于骨缺失或缺损的部位。该技术的缺点是在替代骨的去除部位处的显著的供体部位发病率和/或疼痛。此外，可用的自体移植骨的量是有限的。自体移植物的生物替代物包括同种异体移植物(取自供体对象的骨，或取自动物的骨，即，异种移植物)、去矿物质骨基质(DBM)、生长因子(例如骨形态发生蛋白质，BMP)、或基于细胞的产物。骨衍生方法的缺点是疾病转移和/或免疫应答的风险，以及使用DBM和BMP的高成本。

已经出现了替代方法以替代上述依赖于天然骨移植物的方法。这些替代方法通常利用例如包含磷酸钙(CaP)陶瓷的颗粒状合成材料(例如生物玻璃、陶瓷、聚合物)。这些颗粒状合成材料通常是生物活性的。这意指它们通过提供支撑和引导框架来支撑新形成的组织，包括并提供供给新组织和/或甚至刺激新组织的形成的必要材料。在骨修复领域中，这种生物活性也被称为骨传导(osteoconduction)，在特定情况下也称为骨诱导(osteoinduction)。

颗粒状合成材料为骨传导性意指新形成的骨将由用作骨生长支架的颗粒状合成材料进行引导。为了发生骨传导，成骨细胞将合成材料用作框架来生长和形成新骨。

颗粒状合成材料为骨诱导性意指颗粒状合成材料刺激新的骨骼形成，即使是在不存在天然骨骼来提供成骨细胞的部位。骨诱导涉及将骨原细胞分化为成骨细胞。然后，如上所述，这些成骨细胞可以通过使用颗粒状合成材料作为骨生长的框架形成新骨。

对于这些颗粒状合成材料的应用，重要的是它们位于骨缺失或缺损的位置，并保持在一定位置以便使骨骼在颗粒状合成材料中生长。这通常通过使用聚合物材料作为颗粒状合成材料的载体来实现。载体也称为粘合剂。为了保持颗粒状合成材料的重构性质，重要的是聚合物材料在应用部位迅速降解。因此，聚合物材料优选是可生物降解的聚合物材料。

通常公认，颗粒状合成材料的骨重构性质可能源自合成材料表面的微观结构和亚微观结构。已知某些具有特定微观表面结构和亚微观表面结构的包含CaP的颗粒状合成材料也具有骨诱导性质。还已知，持续的水性条件可能影响材料表面的微观结构和亚微观结构，并且颗粒状合成材料的重构性质可能会丧失。因此，对于颗粒状合成材料的重构性质，重要的是其表面结构在例如材料的储存期间保持完整。因此，优选地，颗粒状合成材料和可生物降解的聚合物材料的组合物是无水的。当可生物降解的聚合物材料是无水的时，可生物降解的聚合物材料和颗粒状合成材料的组合物可以一起储存较长时期，而不会损失颗粒状合成材料的有效性。

EP-A-0714666描述了合成材料和聚合物载体的组合物，其中聚合物载体是来自单体ε-己内酯和乙交酯的共聚物(即，基于多于一种单体的聚合物)。这些共聚物的缺点是这些共聚物不表现出期望的降解速率。因此，所述载体不太适于例如骨诱导。此外，这些类型的聚合物可以仅通过除γ-辐射或电子束辐射之外的方法进行灭菌，因为共聚物在辐射时降解使得共聚物材料不适合作为载体。这特别地由EP-A-0050215证明，其中相似的共聚物实际上通过辐射而主动降解。

WO 2011/009635描述了合成材料与载体的组合物，所述载体包含可生物降解的均聚物(即，基于一种单体的聚合物)，例如polyoxamer和多糖。然而，这些均聚物也不能承受辐射灭菌条件。已知，例如，用γ-射线辐射聚乙二醇导致聚合物交联，从而影响材料的性质，使其不适合用作载体。此外，已知诸如羧甲基纤维素的多糖通过辐射氧化，也导致材料性质改变。