[发明专利]普那布林联合免疫检查点抑制剂的用途

说明书

通过引用并入任何优先权申请

本申请要求2015年2月12日提交的美国临时申请第62/115,468号和2015年11月13日提交的美国临时申请第62/255,259号的权益，将其公开内容通过引用整体并入本文。

背景技术

领域

本发明涉及化学和医药领域。更具体地，本发明涉及普那布林(Plinabulin)、含有普那布林的组合物及其治疗用途。

相关技术的描述

人类癌症具有许多遗传和表观遗传改变，产生潜在可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等,2006)。由T淋巴细胞和B淋巴细胞组成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有应对多种肿瘤抗原的广泛能力和精确的特异性。

最近的癌症免疫治疗研究已经将大量努力集中在通过过继转移活化的效应细胞来增强抗肿瘤免疫力、针对相关抗原的免疫的方法，提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子，或除去抗-癌症效应细胞的抑制剂。开发特异性免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor)的努力已经开始为治疗癌症提供新的免疫治疗方法，包括开发结合和抑制细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-1)的抗体伊匹单抗(ipilimumab)，用于治疗晚期黑素瘤患者(Hodi等,2010)。虽然对于大多数患者，癌症仍然是不治之症，但是特别需要开发可用于癌症免疫治疗的有效治疗剂。

发明概述

一些实施方案涉及药物组合物，其包含普那布林以及一种或多种免疫检查点抑制剂。

一些实施方案涉及治疗癌症的方法，所述方法包括将普那布林以及一种或多种免疫检查点抑制剂共同施用于有需要的对象。

附图简述

图1A显示在用不同浓度的普那布林和LPS对照处理的树突细胞中，DC成熟标志物CD40、CD80、CD86和MHCII的表达；图1B显示用普那布林和LPS处理的树突细胞的活力。

图2A显示在用普那布林、紫杉醇、依托泊苷或对照处理的树突细胞中CD40标志物的表达；图2B显示在用普那布林、紫杉醇、依托泊苷或对照处理的树突细胞中CD80标志物的表达；图2C显示在用普那布林、紫杉醇、依托泊苷或对照处理的树突细胞中CD86标志物的表达；图2D显示在用普那布林、紫杉醇、依托泊苷或对照处理的树突细胞中MHCII标志物的表达。

图3A显示在用普那布林、紫杉醇、依托泊苷和对照处理的树突细胞中IL-1β的产生；图3B显示在用普那布林、紫杉醇、依托泊苷和对照处理的树突细胞中IL-6标志物的产生；图3C显示在用普那布林、紫杉醇、依托泊苷和对照处理的树突细胞中IL-12p40的产生。

图4A-4C显示在免疫活性小鼠的MC-38肿瘤模型中，普那布林(Plin)诱导的PD-1抗体加CTLA-4抗体的抗肿瘤作用增加。图4A显示对肿瘤生长的影响；图4B显示对尸体剖检时的平均肿瘤重量的影响；图4C显示肿瘤达到其10倍初始体积的时间。

图5A-5C显示在实施例6所述的研究中尸体剖检时的肿瘤的荧光激活细胞分选(FACS)分析结果。图5A显示对Treg细胞的影响；图5B显示CD8+细胞与Treg细胞的比例；图5C显示对巨噬细胞的影响。

优选实施方案详述

普那布林，即(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-{[5-(2-甲基-2-丙基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-2,5-哌嗪二酮，是天然化合物Phenylahistin的合成类似物。可根据美国专利第7,064,201号和第7,919,497号(其通过引用将其整体并入本文)中详细描述的方法和步骤容易地制备普那布林。在一些实施方案中，普那布林可有效促进抗原摄取以及树突细胞迁移至淋巴结，在这里肿瘤特异性抗原由树突细胞呈递给初始免疫效应细胞。将树突细胞暴露于普那布林可诱导树突细胞的成熟，并显著增加其刺激T细胞的能力。在一些实施方案中，普那布林可以通过免疫调节肿瘤微环境来介导肿瘤大小的减小，以促进抗肿瘤免疫增强作用。在一些实施方案中，当普那布林与免疫检查点抑制剂结合时，可以实现显著的治疗协同作用。