[发明专利]用于组合疗法的药物组合物

说明书

本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含FXR激动剂和至少一种降脂剂(例如，PPAR‑α激动剂、PPAR‑δ激动剂、PPAR‑α和δ双重激动剂、和/或他汀)的组合。还披露了该组合用于治疗或预防FXR介导的疾病或病症的用途，该疾病或病症是如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、门静脉高压、胆汁酸腹泻、NAFLD(非酒精性脂肪肝病)、NASH(非酒精诱发性脂肪性肝炎)、以及其他慢性肝病。本发明的组合可用于治疗或预防与脂质和肝酶水平升高相关的病症。本发明还涉及包括该药物组合的包装或试剂盒。

背景技术

血液中循环脂质化合物(如胆固醇和甘油三酯)的浓度升高伴随着许多病症。这些病症包括II型糖尿病、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、各种慢性肝炎状态(乙型和丙型肝炎)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)和动脉疾病(包括冠状动脉疾病、脑血管动脉疾病、周围血管疾病、主动脉瘤和颈动脉粥样硬化病症)。过去已经使用各种降脂技术来治疗和预防伴随高血脂状态的血管事件(如心力衰竭、栓塞、心脏病发作和中风)。这样的治疗方法已经包括膳食改变和控制血液中循环的高甘油三酯和胆固醇水平。后者通常在药理学上并且最近用各种“他汀类”进行治疗。包括在用于治疗脂质水平升高的病症的治疗剂中的是各种纤维酸衍生物。包括氯贝特在内的一些较老的纤维酸衍生物在治疗与脂质升高相关的病症中已经占据一个过去的位置，但最近新的贝特类(包括非诺贝特、吉非罗齐、环丙贝特)以及甚至更近的贝特类(包括哌啶、4-羟基哌啶、哌啶-3-烯和哌嗪)已经加入抗脂质疗法的行列。这些较新的分子具有有希望的特性来降低胆固醇和甘油三酯两者。然而，在一些情况下，单独的纤维酸衍生物不足以控制许多患者中存在的严重的高血脂水平。纤维酸衍生物的副作用特征也可以从例如在组合疗法存在下的剂量降低而得到改善。

因此，需要一种改进的疗法用于治疗涉及血液中循环脂质化合物(如胆固醇和甘油三酯)浓度升高的病症。

附图说明

图1A是来自假BDL小鼠的天狼星红(Sirius-red)染色的肝切片的代表性显微照片。

图1B是来自BDL运载体处理的小鼠的天狼星红染色的肝切片的代表性显微照片。

图1C是来自BDL-OCA处理的小鼠的天狼星红染色的肝切片的代表性显微照片。

图1D是BDL-阿托伐他汀处理的小鼠的天狼星红染色的肝切片的代表性显微照片。

图1E是来自BDL-OCA-阿托伐他汀处理的小鼠的天狼星红染色的肝切片的代表性显微照片。

图2是显示用OCA和阿托伐他汀单独和组合处理的BDL小鼠中的天狼星红阳性面积(％)的柱状图。

图3A是显示来自在APOE*3Leiden.CETP小鼠中用OCA、低剂量非诺贝特单独和组合处理的炎症细胞病灶数目的柱状图。

图3B是显示来自在APOE*3Leiden.CETP小鼠中用OCA、高剂量非诺贝特单独和组合处理的炎症细胞病灶数目的柱状图。

图4是显示OCA和阿托伐他汀单独和组合对瘦素-ob/ob小鼠中的纤维化阶段的影响的柱状图。

图5A是显示用OCA和阿托伐他汀单独和组合处理的瘦素-ob/ob小鼠中血浆甘油三酯水平的柱状图。

图5B是显示用OCA和阿托伐他汀单独和组合处理的瘦素-ob/ob小鼠中血浆甘油三酯水平从基线的变化的柱状图。

图6A是显示HFC+OCA相对于HFC维持的APOE*3Leiden.CETP小鼠的经典途径的富集分析的柱状图。

图6B是显示HFC+OCA+低剂量非诺贝特相对于HFC维持的APOE*3Leiden.CETP小鼠的经典途径的富集分析的柱状图。