[发明专利]间充质干细胞用于治疗骨关节炎的用途

说明书

技术领域

本发明整体而言涉及一种将经低氧培养的间充质干细胞用于制造一种可治疗肌肉骨骼疾病的细胞移植物的新用途。尤其是，该肌肉骨骼疾病是骨关节炎。

背景技术

在许多国家中，骨关节炎(OA)是越来越普遍的关节疾病。已知，可使用一些抗发炎药物、镇痛剂、或润滑补充剂治疗OA。另可选择地，还可以一种包括钻孔、微骨折和自体骨软骨镶嵌移植术(mosaicplasty)的手术，进行缺损部位的修复或重建以治疗OA，但这种方式仅能暂时改善症状，无法永久治愈或使退化组织再生。

据报导，可使用透明质酸(HA)于治疗OA。虽然由关节腔内注射HA治疗OA，HA在保护软骨及防止膝盖OA进展上的功效仍然存有争议。在某些研究中说明HA对于治疗OA的疗效并未被证实，而HA仅是提供润滑效果(Lo et al.,Intra-articular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis:a meta-analysis.JAMA 2003；290:3115-21)。报导中，经关节内注入HA后，因其会出现在关节表面，因而通过HA输送的前驱细胞或干细胞被认为是输送至关节表面。

近来已发展出一种细胞治疗方法，包括移植细胞或组织工程的软骨，藉以协助关节软骨缺损的修复。据报导，可通过移植在单层细胞培养条件下的自体软骨细胞而成功地治疗膝盖软骨缺损(Brittberg et al.,Treatment of deep cartilage defects in the knee with autologous chondrocyte transplantation.N.Engl.J.Med.1994；331:889-95)。

在最近的报导中也说明，能自我更新并分化成各种间充质组织的间充质干细胞(MSCs)成为临床应用的一个有效的工具。举例而言，用于成骨不全的细胞治疗与软骨及骨的组织工程(Wei et al.,Mesenchymal stem cells in regenerative medicine for musculoskeletal disorders:bench,bedside,and industry.Cell Transplant.2014；23:505-12)。来自健康捐赠者的同种异体MSCs可作为“全适捐赠细胞”而用于治疗患有肌肉骨骼疾病的患者。然而，MSCs在本质上并非免疫赦免的，且同种异体的MSCs会被具有免疫活性的MHC-非配对的受赠者排斥(Eliopoulos et al.,Allogeneic marrow stromal cells are immune rejected by MHC class I-and class II-mismatched recipient mice.Blood,2005；106:4057-65)。相比于在常氧条件下扩增的MSCs，其也称为常氧性MSCs，在低氧条件下所培养的MSCs，其也称为低氧性MSCs，其特征为具有长期且降低的复制性衰老性，而其增生速率及分化潜能则有所提高(Tsai et al.,Hypoxia inhibits senescence and maintains mesenchymal stem cell properties through down-regulation of E2A-p21by HIF-TWIST.Blood,2011；117:459-69)。在移植后，低氧性MSCs的细胞迁移性提高，并可移植至远程。低氧性MSCs也分泌较常氧性MSCs更多的促血管新生细胞激素及生长因子(Hung et al.,Angiogenic effects of human multipotent stromal cell conditioned medium activated the PI3K-Akt pathway in hypoxic endothelial cells to inhibit apoptosis,increase survival,and stimulate angiogenesis.Stem Cells,2007；25:2363-70)。由低氧性MSCs所获得的条件培养基已被应用于预防啮齿类动物的心律失常性猝死、促进伤口愈合及骨折愈合。近来的报导，低氧性MSCs可增加在同种异体宿主组织内的存活及移植能力，并通过抵抗宿主免疫排斥而改善肢体缺血(Huang et al.,Hypoxic mesenchymal stem cells engraft and ameliorate limb ischaemia in allogeneic recipients.Cardiovasc.Res.2014；101:266-76)。低氧性MSCs也可应用于同种异体受赠者的骨骼修复及肌腱愈合(Huang et al.,Mesenchymal stem cells from a hypoxic culture improve and engraft Achilles tendon repair.Am.J.Sports Med.2013；41:1117-25)。然而，没有办法预期低氧MSCs的其他影响。