[发明专利]治疗免疫疾病、炎性疾病或癌症的7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-A]嘧啶衍生物

说明书

通式(I)的化合物，其中Y表示‑CH₂‑或‑CO‑；R¹选自A1、A2和A3；R²表示二氧代硫代吗啉基部分B1、哌嗪基部分B2、氮杂环丁烷基部分B3或哌啶基部分B4；R³选自H、卤素和C1‑C4烷基；R⁴选自C1‑C4烷基、C3‑C4‑环烷基、被C1‑C4烷氧基取代的C1‑C4烷基，和CHF₂；以及其药物可接受的盐。包含所述化合物的药物组合物，以及它们在治疗免疫系统疾病、炎性疾病和癌症中的用途。

本发明涉及新颖的7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物、含有该衍生物的药物组合物、以及它们作为药物的用途。7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物表现出抑制PI3激酶活性的能力，并且发现可以用作药物，特别是用于治疗免疫系统疾病、炎性疾病和癌症的药物。

激酶的PI3家族负责以负责调节细胞存活、分化和迁移过程的重要信号途径之一进行的信号转导。这些激酶也负责调节免疫系统功能。 PI3K途径的异常激活已在肿瘤疾病(例如慢性淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤)以及具有潜在的炎性过程的疾病(例如类风湿性关节炎或哮喘)中得到证实。

活性的激酶PI3由催化亚基和调节亚基组成。激酶的PI3K I型家族包括四种调节亚基：PI3K-α、PI3K-β、PI3K-γ和PI3K-δ。在所有组织中表达了同种型α和同种型β，并且它们在胚发育阶段的失活是致命的。同种型γ和同种型δ的表达受限于造血系(hematopoietic line)；它们的失活是非致命的，但是导致发育生物体中出现免疫缺陷综合征。

脂质激酶PI3催化经由磷脂酰肌醇-3-磷酸酯(PIP)和磷脂酰肌醇 3，4-二磷酸酯中间体的磷脂酰肌醇磷酸化的磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸酯(PIP₃)的产生。位于细胞膜的磷脂PIP₃是AKT蛋白的结合位点，其磷酸化程度反映了PI3K途径的活性。

因此，PI3K的抑制是引人注目的治疗多种疾病的机制，其中细胞中AKT蛋白的磷酸化水平可发挥作用。

因为PI3Kα和PI3Kβ在广泛的组织中表达，以及它们在胚发育中的作用，非选择性的PI3K抑制剂可能具有受限的耐受性和高的毒性。

因此，需要表现出期望活性且引起不良副作用的能力受限的选择性PI3K抑制剂、特别是PI3Kδ抑制剂。

现有技术中公开了各种脂质激酶PI3抑制剂。

WO2010136491和WO2010138589公开了双环吲哚并嘧啶化合物，其表现出激酶PI3抑制活性，并且适用于治疗诸如炎性病症和免疫性病症以及癌症的疾病。

WO201110142公开了吗啉基取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶化合物，其表现出激酶PI3抑制活性，并且适用于治疗诸如炎性病症和免疫性病症以及癌症的疾病。

本发明的目标是提供新颖的化合物，即在炎性和免疫性的疾病和病症以及癌症的治疗中具有潜在效用，表现出靶向特定PI3K同种型、特别是PI3Kδ的选择性活性的PI3K抑制剂。

图1显示了本发明的实施例4和实施例5的化合物在不同浓度下对PI3Kδ激酶的抑制作用以及AKT蛋白质磷酸化水平。

图2显示了本发明的实施例4、8和11的化合物在不同浓度下对 PI3Kδ激酶的抑制作用以及AKT蛋白质磷酸化水平。

图3显示了本发明的实施例8和实施例50的化合物在不同浓度下对PI3Kδ激酶的抑制作用以及AKT蛋白质磷酸化水平。

图4显示了本发明的实施例8和实施例11的化合物在不同浓度下对PI3Kγ激酶的抑制作用以及AKT蛋白质磷酸化水平。

本发明涉及通式(I)的化合物