[发明专利]4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑{3‑[(S‑甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺用于治疗多发性骨髓瘤的用途

说明书

本发明涉及4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A)，更特别是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A')用于治疗多发性骨髓瘤的用途。

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由为细胞分裂周期的关键调节物的成员(细胞周期CDK)，参与基因转录调节的成员(转录CDK)以及具有其它功能的成员组成。CDK要求激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。为细胞周期CDK的CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D被顺序地激活，以驱动细胞进入并通过细胞分裂周期。为转录CDK的CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b (P-TEFb)为CDK9和四种细胞周期蛋白配偶体(cyclin partner)之一的异二聚体，所述四种细胞周期蛋白配偶体为细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b。

而CDK9 (NCBI GenBank Gene ID 1025)排它性地参与转录调节，此外CDK7作为CDK-激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。通过RNA聚合酶II进行的基因转录由在启动子区域组装起始前复合物以及CDK7/细胞周期蛋白H磷酸化CTD的Ser5和Ser7而引发。对于大部分的基因，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移动20-40个核苷酸后停止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近侧暂停由负性延伸因子调节，并且被认为是响应多种刺激调节快速诱导的基因的表达的主要控制机制 (Cho等人, Cell Cycle 2010, 9, 1697)。通过CTD的Ser2的磷酸化以及负性延伸因子的磷酸化和失活，P-TEFb关键性地参与克服RNA聚合酶II的启动子近侧暂停和转为生产性延伸状态。

P-TEFb自身的活性通过数种机制调节。大约一半的细胞P-TEFb以与7SK小核RNA (7SK snRNA)、La相关蛋白7 (LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2 (HEXIM1/2, He等人, Mol. Cell 2008, 29, 588)的失活复合物的形式存在。其余的一半P-TEFb以包含溴结构域蛋白Brd4的活性复合物的形式存在(Yang等人, Mol. Cell 2005, 19, 535)。Brd4通过与乙酰化组蛋白的相互作用将P-TEFb募集至预备基因转录的染色质区域。通过交替地与其正性调节物和负性调节物相互作用，使P-TEFb保持功能平衡：与7SK snRNA复合物结合的P-TEFb表示储库，根据细胞转录和细胞增殖的要求可以由其释放活性P-TEFb (Zhou & Yik, Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2006, 70, 646)。此外，P-TEFb的活性通过包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化的翻译后修饰调节(在Cho等人, Cell Cycle 2010, 9, 1697中综述)。

P-TEFb异二聚体的CDK9激酶活性的下调与多种人病理学环境相关，例如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒诱导的感染性疾病或心血管疾病。

癌症被认为是通过增殖和细胞死亡(凋亡)的失衡介导的过度增殖性病症。在多种人肿瘤中发现高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白，并且其导致肿瘤细胞的存活延长以及治疗抵抗。已证明P-TEFb激酶活性的抑制降低RNA聚合酶II的转录活性，其导致短寿的抗凋亡蛋白特别是Mcl-1和XIAP的下降，重装肿瘤细胞经历凋亡的能力。与转化的肿瘤表型相关的许多其它蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝分裂激酶)为短寿蛋白或由短寿转录物编码，其对于由P-TEFb抑制介导的RNA聚合酶II活性的降低敏感(在Wang & Fischer, Trends Pharmacol. Sci. 2008, 29, 302中综述)。