[发明专利]用于标记动物组织的化合物、组合物及其应用

说明书

本申请提供了一种用于标记动物组织的化合物、组合物及其应用。所述化合物包含潜在的阳离子溶酶体片段，其在经处理的组织内，特别是在肿瘤和其他病变组织内通过溶酶体蛋白酶切割后是可检测的。本申请还提供了包含该化合物的组合物、以及例如在图像引导的肿瘤切除手术期间动态监测体内的蛋白酶活性中使用该化合物的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年1月22日递交的美国临时申请No.62/106,400的权益，其公开内容通过引用的方式全部并入本文。

政府支持说明

本发明是在政府支持的项目编号为R01 EB005011和R01HL116307(由美国国立卫生研究院颁发)的项目下作出的。政府对本发明拥有特定的权利。

背景技术

对于几乎所有类型的实体瘤，手术干预是目前最常见的治疗方法。Siegel等，(2012)CA Cancer J.Clin.62:220-41；DeSantis等，(2014)CA Cancer J.Clin.64:252-71。因此，成功的结果取决于在手术期间来自受影响的原发器官和潜在的转移部位的所有癌细胞的完全去除。Vahrmeijer等，(2013)Nat.Rev.Clin.Oncol.10:507-18。为了改善治疗结果，靶向癌症中的特异性生物标志物的造影剂可用作术中造影剂，以指导实体瘤的手术切除。Miwa等，(2014)J.Orthop.Res.32:1596-601；Fujita(2012)J.Am.Coll.Surg.215:591。在各种成像模式中，基于光学的利用荧光造影剂的技术具有巨大的潜力。Rudin和Weissleder(2003)Nat.Rev.Drug Discov.2:123-31；Bednar等，(2007)Expert Opin.DrugDiscov.2:65-85。靛青绿(ICG)、荧光素、亚甲蓝和5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)都是非靶向造影剂，它们目前被认为是用于各种肿瘤的可视化的可注射增强剂。Schaafsma等，(2011)J.Surg.Oncol.104:323-32；Tanaka等，(2006)Ann.Surg.Oncol.13:1671-81。此外，几种靶向造影剂处于不同的临床开发阶段。Kovar等，(2007)Anal.Biochem.367:1-12。值得注意的是，将靶向叶酸受体α的FITC探针用于临床试验，以证明用于治疗卵巢癌的术中荧光引导手术(FGS)的价值。van Dam等，(2011)Nat.Med.17:1315-9。另外，已经使用各种小鼠癌症模型，对用于恶性癌细胞的光学成像的其他肿瘤靶向剂(如Chlorotoxin-Cy5.5)进行了验证。然而，还未充分理解这种试剂的肿瘤选择性的机制。Veiseh等，(2007)Cancer Res.67:6882-8。

普通肿瘤靶向造影剂的另一种方法是所谓的“智能探针”的使用，该智能探针仅在与肿瘤或周围边缘相关的酶活性作用时才在肿瘤组织中产生或积累信号。智能探针设计中的一个有用的策略是制备当通过蛋白酶切割时产生信号的探针。因为蛋白酶在肿瘤生长和转移以及诸如纤维化、炎症、骨质疏松症和关节炎等多种病理学中起重要作用，所以由蛋白酶活化的造影剂可以证明对许多疾病的检测和治疗是有价值的。Turk(2006)Nat.Rev.DrugDiscov.5:785-99；Drag和Salvesen(2010)Nat.Rev.Drug Discov.9:690-701。