[发明专利]PARP抑制剂固体药物剂型及其应用

说明书

本发明提供PARP抑制剂固体药物剂型及其应用，具体是一种固体分散体粉末，包含无定形5‐氟‐1‐(4‐氟‐3‐(4‐(嘧啶‐2‐基)哌嗪‐1‐羰基)苄基)喹唑啉‐2,4(1H,3H)‐二酮和聚合物，其中所述聚合物存在的量为约50重量％至约80重量％，且其中，5‐氟‐1‐(4‐氟‐3‐(4‐(嘧啶‐2‐基)哌嗪‐1‐羰基)苄基)喹唑啉‐2,4(1H,3H)‐二酮中少于10重量％是结晶形式的。本发明还提供该固体分散体的粉末的制备方法，含有该固体分散体粉末的药物组合物，及其用于治疗由PARP活性异常而导致的疾病用途。

技术领域

本发明提供了一种固体药物制剂，更具体的是包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体的药物制剂。

背景技术

多聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)催化由NAD+向目标蛋白分子上添加多聚(ADP-核糖)，是修复DNA过程的重要组成部分。这个过程对保持DNA及染色体的完整和稳定至关重要，是哺乳类细胞存活的重要保障。细胞内的绝大多数ADP-核糖聚合活力是由PARP-1催化而成。临床二期试验数据显示PARP-1抑制剂Olaparib(AZD2281)用于治疗有BRCA突变的乳腺癌是有效的。欧洲和美国已在2014年12月批准Olaparib(Lynparza)用于治疗BRCA突变卵巢癌。用PARP-1抑制剂来治疗癌症主要基于两种机制。其一，对有DNA修复缺陷的癌细胞PARP-1抑制剂能独立地作为抗癌药物，直接杀死这些细胞(合成致死)，比如BRCA1或BRCA2缺失的三重阴性乳腺癌等癌细胞。据统计大约10～15％的乳腺癌都有家族史遗传的因素，其中由于BRCA1或BRCA2基因突变而引起的乳腺癌又占所有遗传性乳腺癌的15～20％。其二，由于癌症细胞的快速增长，其DNA复制远远高于正常细胞。因此DNA损伤类药物能有选择地造成癌细胞的死亡。但由于DNA修复酶如PARP-1的存在，这类药物的药性不能充分发挥。PARP-1抑制剂与常用的DNA损伤类化疗抗癌药物结合使用，由于其对DNA修复的抑制，可以产生协同效应，极大地增强DNA损伤类抗癌药物的药效，比如替莫唑胺(temozolamide)。另外PARP-1抑制剂也可用于治疗因细胞过度死亡引起的疾病，包括中风和神经退行性疾病等中枢神经系统疾病(Akinori Iwashita et al.,2004,J.Pharmacol.Exp.Thera.310:425)。

WO2012130166A1公开了制备1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮PARP抑制剂。其中有一些化合物的水溶性很低，包括5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。

发明内容

本发明已发现相对于结晶性5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，将其制备为无定形固体分散体，可增加该化合物的溶解速率和溶解度，从而提高其生物利用度。因此5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体可作为抗癌药物，用来治疗癌症。

因此在一方面，本发明以5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体的制备为特征。本发明包括大量可能的制剂，都含有5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体。

一方面，本发明以包括5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和第二组分的组合物为特征。该第二组分可以选自多种组分，例如包括聚合物、表面活性剂、或者惰性的药学上可接受的物质。在有些优选的实施方式中，组合物包含无定形固体分散体、混合物或液体分散体。在某些实施方式中，组合物是固体的形式(例如颗粒，片剂或胶囊)。