[发明专利]血浆激肽释放酶抑制剂及其预防遗传性血管性水肿发作的用途

说明书

相关申请

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求美国临时申请第62/140,277号(2015年3月30日提交)、美国临时申请第62/214,293号(2015年9月24日提交)和美国临时申请第62/140,289号(2015年3月30日提交)的权益，其每一篇的内容通过引用并入本文。

发明背景

血浆激肽释放酶是接触系统的丝氨酸蛋白酶组分，并且是不同炎症、心血管疾病、传染病(脓毒症)和肿瘤学疾病的潜在药物靶标(Sainz I.M.等,Thromb Haemost 98,77-83,2007)。接触系统在暴露于外源或带负电表面时通过因子XIIa而激活或在内皮细胞表面上通过脯氨酰羧肽酶而激活(Sainz I.M.等,Thromb Haemost 98,77-83,2007)。血浆激肽释放酶的激活经其因子XII的反馈激活曾强了内源性凝血并且经促炎症性九肽缓激肽的产生而增强了炎症。作为循环中的主要激肽原酶，血浆激肽释放酶是脉管系统中缓激肽产生的主要原因。血浆激肽释放酶的主要天然抑制剂C1抑制蛋白(C1-INH)中的遗传缺陷导致遗传性血管性水肿(HAE)。患有HAE的患者遭受通常由未知引发物引起的疼痛性水肿的急性发作(Zuraw B.L.等,N Engl J Med 359,1027-1036,2008)。

发明概述

本公开部分基于来源于临床研究的结果，所述结果证明DX-2930(一种结合于人血浆激肽释放酶的活化型的抗体)的剂量(例如，每两周施用的30mg、100mg、300mg或400mg)在人患者中预防HAE发作或降低HAE发作率方面显示出意想不到的效果。此外，当施用于人时，DX-2930治疗没有显示剂量限制性毒性的证据。总体上，从本发明的研究获得的结果是意想不到的，因为DX-2930是首例在HAE治疗中表现出高效的完全特异性的血浆激肽释放酶抑制剂。这表明血浆激肽释放酶对疾病发病机制极其重要。

因此，本公开的一个方面的特征在于一种预防HAE(例如I型、II型或III型HAE)发作或降低HAE发作率的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量(例如约30mg-400mg、约100mg-400mg、约100mg-300mg或约300mg-400mg)的结合于人血浆激肽释放酶的活化型的抗体(例如DX-2930)。在一些实施方案中，抗体每两周至每四周被施用至少两次。在一些实施方案中，抗体以300mg或400mg每两周至每四周(例如每两周或每四周)被施用。

在本文所述的任何一种方法中，可以通过皮下施用来施用抗体。在一些实施方案中，受试者是每年经历至少两次HAE发作(例如，在第一次施用之前6个月内至少1次HAE发作、在第一次施用之前3个月内至少2次HAE发作、或在第一次施用之前3个月内至少9次HAE发作)的人患者。HAE可以是I型HAE或II型HAE。例如，本文所述的方法是用于HAE的预防性治疗。

用于本文所述任何方法的抗体可以是与DX-2930结合相同的表位的抗体或与DX-2930竞争结合活性人血浆激肽释放酶的抗体(例如，全长抗体或抗原结合片段)。在一些实施方案中，抗体包含相同的重链CDR和轻链CDR。在一个实施例中，抗体是DX-2930。本文所述的任何抗体(例如DX-2930)可被配制在药物组合物中，所述药物组合物包含药学上可接受的载体。在一些实施例中，药物组合物包含磷酸钠、柠檬酸、组氨酸、氯化钠和吐温80。在一个实施例中，将抗体(例如DX-2930)配制在30mM磷酸钠、8.6mM柠檬酸、50mM组氨酸、90mM氯化钠和0.01％吐温80中，pH 6.0。

在另一方面，本公开的特征在于一种治疗HAE(例如I型、II型或III型)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量(例如100-400mg、100-300mg、150mg或300mg)的结合于人血浆激肽释放酶的活化型的抗体(例如，DX-2930)，其中DX-2930抗体以这样的剂量方案被施用：所述剂量方案具有加载期(loading period)(例如，首先每周被施用，诸如达至少一周)、维持期(maintenance period)(例如，随后每两周至每四周被施用)以及任选的随访期。

在一些实施方案中，在加载期内将抗体以100至300mg(例如，150mg或300mg)施用于受试者。加载期可为两周。抗体可在第0天、第7天和第14天，以例如150mg或300mg被施用。