[发明专利]用于制备hcv的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体

权利要求书

1.一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法，

其中

R¹代表氢或烷基基团(例如C_1-6烷基基团，特别是甲基)；

R²代表烷基基团(例如C_1-6烷基基团，特别是甲基)；

这两个手性中心是(R)构型的(因而代表富对映体形式)；

该方法包括具有化学式(II)的(反式-外消旋)化合物的选择性水解

但在其中

R¹和R²独立地代表烷基基团(例如C_1-6烷基基团，特别是甲基)，随后是：

(i)对于具有化学式(I)的化合物，其中R¹是H，根据以下方案进行酰胺偶联反应：

(ii)对于具有化学式(I)的化合物，其中R¹是H，根据以下方案进行非对映选择性还原反应：

(iii)对于具有化学式(I)的化合物，其中R¹和R²二者代表烷基，根据以下方案进行酮还原反应：

2.如权利要求1中所述的方法，其中该选择性水解是在酶的存在下进行的。

3.如权利要求2所述的方法，其中该酶属于水解酶类(例如，脂肪酶)。

4.如权利要求1至3中任一项所述的用于制备具有化学式(I)的化合物的方法，该方法进一步包括以下转化步骤中的任一项：

(iv)根据以下方案通过进行非对映选择性还原反应，将具有化学式(IV)的化合物进行转化：

(v)可以将具有化学式(VA)和(VB)的化合物，例如在本文上述权利要求1中提及的条件下，即在具有化学式(III)的胺的存在下并且在合适的反应条件下的酰胺偶联反应，分别转化为具有化学式(VIA)和(VIB)的化合物；

(vi)通过进行选择性水解反应，将具有化学式(VII)的化合物进行转化，以形成具有化学式(VA)和(VB)的化合物；

(vii)根据以下方案，通过与中间体(VIII)反应，将具有化学式(VIA)的化合物转化为具有化学式(IX)的化合物：

(viii)根据以下方案，将具有化学式(VIB)的化合物转化为具有化学式(IX)的化合物(通过与中间体(VIIIA)反应)：

其中R²是如在权利要求1中定义的，或代表氢；

(ix)从具有化学式(VIII)的化合物转化具有化学式(VIIIA)的化合物。

5.一种处于富对映体形式的具有化学式(IV)的化合物。

6.一种具有化学式(VA)和/或(VB)的化合物，其每一者处于富对映体形式。

7.一种处于富对映体形式的具有化学式(VIB)的化合物。

8.一种处于富对映体形式的具有化学式(VII)的化合物。

9.一种用于制备司美匹韦的方法，该方法包括如在权利要求1至3或4中所述的方法步骤中的任一者，随后是进一步的转化步骤。

10.如在权利要求9中所述的用于制备司美匹韦的方法，该方法包括如在权利要求1至3中任一项所述的方法，随后是如在权利要求4中描述的进一步的转化步骤，特别是方法步骤(ii)，随后是(iv)，方法步骤(iv)后进而是(viii)或(ix)。

11.如权利要求9或权利要求10中所述的方法，其中这些进一步的转化步骤包括以下项：

12.一种药物组合物，该药物组合物包含如通过权利要求9、10、或11(即，按照这样的方法步骤)中任一项而获得的司美匹韦(或其盐)。

13.如在权利要求12中所述的用于制备药物组合物的方法，该方法包括如通过权利要求9、10、或11中任一项所述的用于制备司美匹韦(或其盐)的方法，随后使该司美匹韦(或其盐)与药学上可接受的载体、稀释剂、和/或赋形剂接触。