[发明专利]用于生产1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐的方法

说明书

本发明提供了用于生产1‑(4‑羟基苯基)‑4‑(4‑三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐的方法，该方法包括加热氢醌和4‑(4‑三氟甲氧基苯氧基)哌啶的步骤。这种方法可以按工业上有利的方式来生产1‑(4‑羟基苯基)‑4‑(4‑三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐。

技术领域

本发明涉及一种用于生产1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐的方法、及其用途。

背景技术

1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶及其盐是可用作合成多种药物组合物(优选抗结核药)、农业化学品等的中间体的化合物。

一种方法，该方法包括在中性或碱性条件下使环己二酮化合物和胺化合物进行反应，该方法是已知用于生产1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的方法(专利文献(PTL)1)。

由于这种方法需要用氧气来氧化中间体以获得所希望的产物，因此使空气或氧气通过反应系统的操作是必需的。然而，使空气或氧气通过反应系统的操作需要特殊的装置，并且需要根据反应进程来提供适量氧气的复杂步骤。当反应系统中不存在氧气时，反应仅进行到形成亚胺，并且因此无法有效地获得所希望的产物。

此外，为了向反应系统供应氧气，必须将氧气溶解在溶剂中。因此，反应需要一定量的溶剂。此外，为了补充主要由于曝气蒸发而减少的溶剂，也需要适当添加溶剂。因此，所使用的有机溶剂量必然变大，这对环境是不利的。此外，当大规模进行该反应时，很难使反应具有良好重复性。此外，由于反应需要在有机溶剂和氧气存在下进行长时间加热，因此还必须采取抗燃(anti-combustion)措施。

此外，由于作为反应物使用的环己二酮化合物是通过添加高压氢从相应的芳香族化合物获得的化合物，因此披露于PTL 1中的方法就供应量和成本而言不是优选的。所希望的具有富含电子的芳香族环的氨基苯酚化合物在氧化条件下极不稳定。因此，即使条件被高度优化，在氧气氧化条件下的氧化反应过度进行，对副产物进行纯化是不可避免的，因此需要在复杂的副产物纯化、防止副产物氧化的管理等方面进行大量的工作。

因此，披露于PTL 1中的方法就成本、供应量等方面而言存在未解决的问题，所以该方法不是工业上优选的方法。

作为用于将氨基基团引入到芳香族化合物中的方法，使用金属催化剂等的反应系统也是已知的。然而，因为使用金属催化剂增加了步骤数和成本，这类方法在工业上不是优选的。所有这些已知的方法都具有高生产成本，并且对于假定供应给发展中国家的药物组合物(例如抗结核药)，需要更便宜的生产方法。

专利文献(PTL)2披露了用于通过使二元酚与特定的仲胺进行反应来生产特定的N,N-二烷基氨基苯酚的方法。然而，这种方法不产生1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶。此外，为了防止由于反应系统的碱度增加引起的反应效率降低，这种方法需要使用的仲胺的量多于使用的二元酚的量。

引用列表

专利文献

PTL 1：WO 2005/092832

PTL 2：JPH 05-85994 A

发明内容

技术问题

本发明提供了一种以工业上有利的方式来生产1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐的方法。

问题的解决方案

诸位发明人为了解决上述问题进行了广泛的研究。结果，诸位发明人发现上述问题可以通过加热氢醌和4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的混合物来解决。本发明基于此发现而得以完成。

例如，本发明包括以下描述于项目1至11中的生产方法。