[发明专利]用于抑制病毒感染的组合物和方法

说明书

优先权要求

本申请要求于2015年1月28日提交的美国临时专利申请第62/108,960号、于2015年2月20日提交的美国临时专利申请第62/118,766号、于2015年5月8日提交的美国临时专利申请第62/159,129号和于2015年7月9日提交的美国临时专利申请第62/190,706号的优先权。以上提及的申请如同整体重新叙述地通过引用并入本文。本文所引用的所有专利及非专利参考文献均通过引用以其整体并入。

背景

在任何给定的一年，在5％与20％之间的人口感染流感病毒，并且在美国这种病毒及其并发症仍然是人类死亡率的十大原因之一[1,2]。当前，疫苗为降低疾病的最常用措施。然而，由病毒蛋白中的突变引起的抗原性转变可以使得甚至具有预先存在的适应性免疫的那些人易受感染。同样地，疫苗针对突发的(emergent)流感病毒几乎不提供保护，造成大流行病的可能，诸如1918年西班牙流感大流行和2009年H1N1大流行[1]。近年来，毒性H5N1和H7N9病毒也引起小规模的爆发，导致有关如果这些病毒演变为在人类之间容易传播的广泛疾患的担忧[3-7]。因此，流感病毒为一直存在的健康担忧，并且需要一般的防御策略。

当前用于治疗流感病毒感染的药物限于两类：神经氨酸酶抑制剂和金刚烷类[8]。两类都靶向病毒蛋白。神经氨酸酶抑制剂靶向病毒神经氨酸酶，病毒神经氨酸酶通常允许病毒将其本身与细胞分离，作为病毒复制中的最后步骤。因此，必须在感染早期使用神经氨酸酶抑制剂才具有显著作用。金刚烷类，诸如药物金刚烷胺抑制病毒M2蛋白，病毒M2蛋白为细胞感染期间病毒脱壳所必需的离子通道。由于流感病毒高度易于突变，已观察到对这些药物类别的一种或两种的耐受性，并且当前的流行毒株(currently circulating strains)已演变为对金刚烷胺完全耐受，使得该药物在临床上不再有用[8]。因此，需要新的药物。由于哺乳动物细胞远比病毒不易于突变，对抗耐受性问题的一个方法为利用靶向对病毒复制必不可少的宿主细胞途径的药物。

AR-12为在俄亥俄州立大学(The Ohio State University)发现的口服生物可利用的小分子塞来考昔(celecoxib)衍生物(先前称为OSU-03012)。该化合物最初是在肿瘤学环境中开发的，并且阶段I研究显示具有长达33周的长期口服暴露量的可接受的安全性谱(safety profile)。在肿瘤学研究中研究的AR-12剂量最可能基本上超过传染病环境中所需要的暴露量。AR-12先前已被证明表现出抗肿瘤、抗真菌和抗细菌活性。人们认为，AR-12诱导携带细胞内细菌的细胞的自噬，并已被证明针对某些细菌具有直接活性。支持性临床前研究表明，AR-12具有快速的血脑屏障渗透和在组织中的明显积累，超过血液水平浓度几倍[1]。

AR-12已被证明在细胞中具有多种生物学活性，包括诱导自噬[9-16]。对于AR-12提出的多种细胞靶使得预先不清楚它将对流感病毒感染具有什么影响。同样地，自噬对流感病毒感染和复制的影响还不清楚。例如，流感病毒M2蛋白已被描述为抑制细胞自噬，这表明这种细胞过程对病毒是不利的[17]。然而，其他研究相反地表明，流感病毒蛋白诱导细胞自噬，并且自噬对病毒复制有益[18,19]。因此，我们经验地检验了AR-12预处理对流感病毒感染巨噬细胞的影响，巨噬细胞为引起流感病毒感染期间急性肺损伤的炎性细胞因子、活性氧类和其他因子的重要来源[20,21]。

除了流感病毒以外，其他病毒在人类和动物两者中都引起大量疾病。例如，胡宁病毒(Junin virus)、登革热病毒(Dengue virus)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、疱疹病毒和基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)已使人类群体遭受可能导致死亡和长期疾患的长期和短期两种感染。由于病毒变体和对当前治疗的耐受性的发展，有效的疫苗和治疗已经难以识别许多病毒感染并且具有有限的功效。

病毒分类

巴尔的摩分类基于包括核酸(DNA或RNA)、链型(strandedness)(单链或双链)、有义(sense)和复制方法的标准将病毒编为如下组：

表1