[发明专利]二聚胶原杂交肽和使用方法

说明书

公开的是包含活性剂、间隔部分和二聚胶原杂交肽的肽缀合物，所述二聚胶原杂交肽包含第一胶原杂交肽和第二胶原杂交肽、接头以及分支点，其中所述第一胶原杂交肽和所述第二胶原杂交肽包含具有至少(GXY)n的序列，其中G是甘氨酸，其中X和Y是任何氨基酸，并且其中n是在3与12之间的任何数目。也公开的是检测样品中的变性胶原的方法，其包括使包含任一种所公开肽缀合物的组合物与样品接触，其中活性剂包括治疗剂，以及检测所述肽缀合物与变性胶原的结合的存在或不存在，结合的存在指示在所述样品中变性胶原的存在。也公开的是治疗涉及胶原损坏的疾病或损伤的方法，其包括向患有涉及胶原损坏的疾病或损伤的受试者施用任一种所公开肽缀合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年1月30日提交的美国临时申请号62/125,756的权益，并且所述美国临时申请据此以引用的方式整体并入本文。

关于联邦资助研究的声明

本发明根据由NIAMS/NIH授予的R01-AR060484和R21-AR065124以及由DOD授予的W81XWH-12-1-0555在政府资助下完成。政府享有本发明的某些权利。

对序列表的引用

以创建于2015年1月29日，并且具有71,153字节的大小，名为“21101_0325P1_Sequence_Listing.txt”的文本文件形式在2015年1月29日提交的序列表依据37C.F.R.§1.52(e)(5)据此以引用的方式并入本文。

背景

胶原是哺乳动物中最丰富的蛋白质，构成在身体内表达的所有蛋白质的约三分之一，并且是细胞外基质(ECM)的主要组分。已显示胶原的缺陷与许多病理性状况相关联，包括遗传疾病、关节炎、骨质疏松、癌性肿瘤以及甚至对肌肉骨骼组织的损伤。尽管胶原重塑发生在发育和正常组织维持期间，但过度重塑活性见于许多所述疾病状态下。在胶原重塑期间，天然胶原三螺旋由蛋白水解酶或由机械应力达成变性和降解，这使单链胶原暴露于周围ECM。

需要的是用于检测降解胶原的组合物和方法以及使活性剂靶向降解胶原的方法。

简述

公开的是包含活性剂、间隔部分和二聚胶原杂交肽的肽缀合物，所述二聚胶原杂交肽包含第一胶原杂交肽和第二胶原杂交肽、接头以及分支点，其中所述第一胶原杂交肽和所述第二胶原杂交肽包含具有至少(GXY)n的序列(SEQ ID NO:1-10)，其中G是甘氨酸，其中X和Y是任何氨基酸，并且其中n是在3与12之间的任何数目。在一些情况下，第一胶原杂交肽和第二胶原杂交肽可相同。在一些情况下，第一胶原杂交肽和第二胶原杂交肽不同。

公开的是包含活性剂、间隔部分和二聚胶原杂交肽的肽缀合物，所述二聚胶原杂交肽包含第一胶原杂交肽和第二胶原杂交肽、接头以及分支点，其中所述第一胶原杂交肽和所述第二胶原杂交肽包含具有至少(GXY)n的序列(SEQ ID NO:1-10)，其中G是甘氨酸，其中X和Y是任何氨基酸，并且其中n是在3与12之间的任何数目，其中X可为脯氨酸、谷氨酸或天冬氨酸。在一些情况下，Y可为经修饰脯氨酸、赖氨酸或精氨酸。举例来说，经修饰脯氨酸可为羟基脯氨酸或氟代脯氨酸。在一些情况下，甘氨酸可被修饰为氮杂甘氨酸。在一些情况下，可存在多个氮杂甘氨酸。

公开的是包含活性剂、间隔部分和二聚胶原杂交肽的肽缀合物，所述二聚胶原杂交肽包含第一胶原杂交肽和第二胶原杂交肽、接头以及分支点，其中所述第一胶原杂交肽和所述第二胶原杂交肽包含具有至少(GXY)n的序列(SEQ ID NO:1-10)，其中G是甘氨酸，其中X和Y是任何氨基酸，并且其中n是在3与12之间的任何数目，其中所述接头可在所述胶原杂交肽与所述分支点之间。在一些情况下，可存在至少两个接头。在一些情况下，接头和分支点可在第一胶原杂交肽和第二胶原杂交肽的C末端。在一些情况下，接头和分支点可在第一胶原杂交肽和第二胶原杂交肽的N末端。