[发明专利]MU类鸦片受体拮抗剂与类鸦片药剂的组合剂型

说明书

本发明提供一种外周mu类鸦片拮抗剂阿西洛仑(axelopran)的固体组合物和实时释放型的mu类鸦片拮抗剂阿西洛仑硫酸盐与可缓释释放、持续释放、调节释放、或控制释放型的类鸦片镇痛剂的组合剂型，和制备此组合剂型的方法。

技术领域

本发明涉及一种外周mu类鸦片受体拮抗剂的固体组合物及所述mu类鸦片受体拮抗剂组合物与类鸦片镇痛剂的组合。具体来说，本发明涉及一种单位剂型，其中所述mu类鸦片受体拮抗剂呈实时释放形式，且所述类鸦片镇痛剂可呈缓释释放、持续释放、调节释放、或控制释放形式，以及涉及制备此单位剂型的方法。

背景技术

作为类鸦片受体的促效剂起效的化合物(其中常见实例为羟可待酮(oxycodone)、氢可酮、吗啡、及羟吗啡酮(oxymorphone))是用于治疗中度到重度疼痛的镇痛疗法的支柱。应明白，类鸦片镇痛剂主要通过激发大脑和中枢神经系统中的mu类鸦片受体来发挥其有利效果。然而，类鸦片受体全身表现，既在中枢神经系统中也在包含胃肠(GI)道的外周区域中。不幸地，使用类鸦片镇痛剂可由激发这些外周受体引起有害副作用。具体来说，接受类鸦片镇痛剂用于短期或长期疼痛管理的患者经常经历一系列有害胃肠症状，具体来说类鸦片诱导便秘(OIC)。包括便秘、胃排空延迟、腹部不适、及恶心在内，OIC可使人极度衰弱且难以忍受。胃肠症状可严重到足以严重损及某些患者的疼痛管理。

无法轻易穿过血脑屏障的外周作用类鸦片拮抗剂化合物已显示利于抵消类鸦片诱导便秘。具体来说，阿西洛仑(axelopran)3-((1R,3r,5S)-8-(2-((环己基甲基)((2S)-2,3-二羟基丙酰基)胺基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯甲酰胺，

(美国专利第7,622,508和7,943,772号)已在临床上证实可减轻处于稳定类鸦片疗法的非癌症疼痛患者的OIC症状而未损及镇痛作用。(维克瑞(Vickery)等人疼痛周报(Pain Week)2012,拉斯维加斯,NV(P-87)。

服用类鸦片镇痛剂来进行疼痛管理的患者可发现也可服用外周类鸦片拮抗剂来控制其疼痛药剂的有害副作用。这些可能遭受多种严重症状的患者也常常开有额外的药并因此为管理复杂的医药疗法所累。因此，期望合并多种药于组合剂型中以便易于投药及改善治疗依从性。具体来说，使用外周类鸦片拮抗剂(例如阿西洛仑)及类鸦片促效剂的组合可在发展OIC之前解决OIC问题。

根据临床需要，类鸦片镇痛剂可口服、经皮及肠胃外途径投药来实现慢性或急性用途，其中一般优选为口服。虽然实时释放类鸦片提供有效疼痛管理(尤其对于急性以及突破性疼痛)，但控制释放或缓释释放类鸦片已证实显著临床价值。然而，外周类鸦片拮抗剂的预防效果一般通过拮抗剂的实时释放实现。将期望提供结合实时释放型外周类鸦片与可为实时释放或调节释放(控制释放或缓释释放或持续释放)剂型的类鸦片镇痛剂的剂型。

然而，当组合外周类鸦片与类鸦片镇痛剂时，可产生若干技术问题。第一，外周类鸦片拮抗剂在剂型存储期间必须足够稳定。例如，已知阿西洛仑因其非晶型的氧化而降解。另外，外周类鸦片拮抗剂应不会显著影响外周镇痛剂的释放曲线或其他性质。

发明内容

本发明提供一种包括实时释放型外周mu类鸦片受体(例如阿西洛仑)及以实时释放型或调节释放型存在的固体剂型类鸦片镇痛剂的组合剂型。一方面，本发明涉及一种包括呈实时释放调配物形式的阿西洛仑的药物外包衣调配物以及一种制备此药物外包衣类鸦片组合产品的方法。

已知呈结晶型硫酸盐形式的阿西洛仑具有稳定性，而已知非晶型阿西洛仑不够稳定而无法用于药品。通过发现在最初可形成非晶型阿西洛仑的任何药品制备工艺期间或之后将非晶型阿西洛仑转化成结晶型阿西洛仑的关键要求而使本发明的创作成为可能。具体来说，通过正确选择赋形剂以及赋形剂与阿西洛仑的相对比例以及任选地进一步通过控制工艺条件，可以制备具有所需物理性质的包括呈结晶型阿西洛仑硫酸盐的固体组合物。