[发明专利]用于制备氟酮内酯的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2015年3月6日提交的美国临时申请序列号62/129,305的权益，所述临时申请的公开内容以引用的方式并入本文。

技术领域

本文描述的发明涉及用于制备氟酮内酯化合物的方法和中间体。

发明背景和概述

据报道氟酮内酯化合物在治疗细菌感染和原生动物感染方面非常有效。此外，据报道与对应的非氟酮内酯类、大环内酯类和氮杂内酯类相比，氟酮内酯化合物在治疗抗性细菌感染和原生动物感染方面特别有效。然而，所报道的用于酮内酯的制备方法以低转化率进行，这有时会导致在分离氟化产物与非氟化起始材料时不可克服的纯化问题。此外，所报道的用于酮内酯的制备方法往往会产生大量不想要的副产物，如N-去甲基化副产物。总而言之，所报道的用于酮内酯的制造方法可能无法满足世界的需求。

由于这些化合物对人和其他动物健康的重要性，所以需要用于其制备的替代方法和/或改进的方法。具体地说，为了满足这些重要的人和动物健康化合物的未满足的需求，需要用于在商业上相关的制造规模下制备氟酮内酯的方法。

在本文中已经意外地发现，包括胺碱的方法提供氟酮内酯的高转化率，具有较少副产物。由于高转化率和较少副产物，本文所述的方法可用于制备数千克量的氟酮内酯，所述氟酮内酯可通过简单沉淀分离，而不是通过色谱法或分级重结晶分离，色谱法或分级重结晶各自均是昂贵的和/或可导致分离产率的显著损失。

在本文描述的发明的一个说明性实施方案中，描述了用于通过在大环的C2处氟化来制备氟酮内酯化合物的方法。在另一个实施方案中，本文所述的方法包括以下步骤：

包括前述中的每一种的盐，其中：

R¹是H或酰基，或R¹是单糖，如含甲基氨基或二甲基氨基的单糖；

V是CH₂-N(R)、C＝Q或C＝NQ¹；其中Q是O或(NR,H)；其中R是氢或任选取代的烷基；并且Q¹是羟基或其衍生物或氨基或其衍生物；并且

W¹是羟基或其衍生物；并且W²是H或羟基或其衍生物；或W¹和W²与所连接的碳原子一起形成含有氧和/或氮的杂环，其各自被任选取代。

在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：

包括前述中的每一种的盐，其中：

R¹是H或酰基，或R¹是单糖，如含甲基氨基或二甲基氨基的单糖；

V是CH₂-N(R)、C＝Q或C＝NQ¹；其中Q是O或(NR,H)；其中R是氢或任选取代的烷基；并且Q¹是羟基或其衍生物或氨基或其衍生物；

A是键，或A是由O、C(O)、CR、CR₂和NR以及其组合形成的任选的接头，其中每个R在每种情况下独立地选自不存在以形成双键或三键，氢或任选取代的烷基；并且

B是键，或B是任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基或任选取代的亚炔基。

在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：

包括前述中的每一种的盐，其中：

R¹是H或酰基，或R¹是单糖，如含甲基氨基或二甲基氨基的单糖；

A是键，或A是由O、C(O)、CR、CR₂和NR以及其组合形成的任选的接头，其中每个R在每种情况下独立地选自不存在以形成双键或三键，氢或任选取代的烷基；并且

B是键，或B是任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基或任选取代的亚炔基。

在另一个实施方案中，本文描述用于通过原位N-甲基化制备氟酮内酯化合物的方法。在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：

包括前述中的每一种的盐，其中：

R^1a是H或酰基；

V是CH₂-N(R)、C＝Q或C＝NQ¹；其中Q是O或(NR,H)；其中R是氢或任选取代的烷基；并且Q¹是羟基或其衍生物或氨基或其衍生物；