[发明专利]治疗疾病的方法

说明书

技术领域

本发明一般地涉及利用抗IL-23A抗体治疗呼吸系统疾病例如哮喘的方法。

背景技术

哮喘是呼吸道的慢性炎性疾病，其特征在于如粘液生成增加、咳嗽和呼吸困难，并且作为气流阻塞的体征的喘鸣等各种症状。所述症状由上呼吸道也可能是下呼吸道的炎症诱导的高反应性引起。全球约有3亿人患有这种疾病。其中预计5-10％患有重度哮喘，驱动了大部分与哮喘有关的医疗保健利用和费用。

虽然重度哮喘是重要的健康经济问题，但在临床实践中，可采用的有效治疗仍然有限。然而，人们越来越意识到哮喘的异质性，哮喘不是种单一的病症而是由许多潜在的表型组成，其中一些表型可能显示与更重度的疾病状态的相关性。在这方面，最近采用无偏统计技术如聚类分析，已证明在成人和儿科群体两者中均存在重度哮喘簇。这些临床表型可能显示导致内型(endotypes)分类的特异性病理生理相关性。伴随对哮喘的多元特性(diverse nature)的日益增长的理解，人们认识到取决于个体疾病的潜在性质不同，治疗响应也存在多种多样的范围。

哮喘的病理生理学为异质性，并由遗传、表观遗传、环境以及未知原因驱动。标志是各种细胞类型，如嗜酸性粒细胞、T细胞亚群、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞的参与，这些细胞响应于过敏触发因子、病毒感染及甚至细菌定殖而被激活。由于触发因子和免疫系统的响应的复杂性，不能将哮喘视为只为一种表型。目前，科研以及临床工作指向了上述疾病的各种亚型的鉴定，所述各种亚型可以反映来自这些细胞类型的不同的贡献。

例如，一种表型由在年龄低于12岁的儿童中已经早期发作疾病所代表，其为由IgE介导的机体对过敏原反应的致敏。在这里，血液和支气管肺泡灌洗液(BALF)和/或痰中的嗜酸性粒细胞，以及2型T辅助细胞(Th2)和2型先天淋巴样细胞(ILC2)响应较为普遍，并可以通过细胞因子IL4、IL5和IL13以及嗜酸性粒细胞趋化因子水平的增加来鉴定。其他潜在的表型视为非Th2表型，并可能具有疾病的较晚发病，即在成人中在四十年龄段早期至四十年龄段中期发病(Wenzel S 2012 Clin Exp Allergy.42:650-8)。在该组中发现吸烟性哮喘，其特征在于在呼吸道中嗜中性粒细胞数量增加。

非Th2和/或非嗜酸性粒细胞哮喘可能包括一组不同的细胞因子作为炎症过程的标记物。已经显示细胞因子如IL17A和F由特定一组免疫细胞，即T辅助型17细胞(Th17细胞)、3型先天淋巴样细胞(ILC3)、γδ-T、NK细胞等释放。对Th17细胞发育的容许环境，通过活化T细胞连同活化各种模式识别受体例如Toll样受体(TLR)而建立。在某些情况下，需要高抗原浓度来触发Th17细胞发育的启动(Lezzi G等人,2009 Proc Natl Acad Sci USA.106:876-81)。在高抗原浓度下，释放能够驱动T细胞向提供持续的炎症来源的Th17表型分化的细胞因子(即IL1β、IL6、TGFβ)。在各种组织如皮肤中，细胞因子IL-23似乎在扩展和维持Th17表型中较为重要。Th17细胞特异性释放细胞因子如IL17A和F，IL22，其转而诱导由上皮细胞进行的IL8的释放，IL8为嗜中性粒细胞向肺的诱引子(attractor)。

轻度至中度哮喘用抗炎剂如吸入类固醇、长效和短效β-激动剂、孟鲁司特(montelukast)和茶碱(theophylline)治疗。在更重度的人群中增加口服类固醇，但不足以控制所有哮喘表型。因此，存在对更重度类型的哮喘，例如对于显示数量高的特定细胞亚群和/或类固醇耐受的表型的治疗的医学需要。

发明内容

发明概述

本发明解决了上述需要，并提供了用于治疗哮喘特别是重度持续性哮喘的方法，其包括向患者施用抗IL-23A抗体。

在一个方面中，本发明的方法用于治疗嗜中性粒细胞哮喘。在一个方面中，本发明的方法用于治疗嗜酸性粒细胞哮喘。在一个方面中，本发明的方法用于治疗混合型嗜中性粒细胞和嗜酸粒细胞型哮喘。在一个方面中，本发明的方法用于治疗少粒细胞型哮喘。在一个方面中，哮喘由诱导痰分类。

在一个方面中，上述方法之一中的患者不对皮质类固醇响应。