[发明专利]位点特异性抗体‑药物缀合物

权利要求书

1.式L-(DL)p的缀合物，其中DL为式I或II：

其中：

L为结合HER2的抗体，该抗体包含非半胱氨酸的氨基酸对链间半胱氨酸残基的取代；

当C2’与C3’之间存在双键时，R¹²选自：

(ia)C_5-10芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素,硝基、氰基、醚、羧基、酯、C_1-7烷基、C_3-7杂环基和双-氧基-C_1-3亚烷基；

(ib)C_1-5饱和脂族烷基；

(ic)C_3-6饱和环烷基；

(id)其中R²¹、R²²和R²³各自独立地选自H、C_1-3饱和烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基和环丙基，其中R¹²基团中碳原子的总数不超过5；

(ie)其中R^25a和R^25b中的一者为H且另一者选自：苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；和

(if)其中R²⁴选自：H；C_1-3饱和烷基；C_2-3烯基；C_2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；

当C2’和C3’之间存在单键时，

R¹²为其中R^26a和R^26b各自独立地选自H、F、C_1-4饱和烷基、C_2-3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自以下的基团取代：C_1-4烷基酰胺基和C_1-4烷基酯；或者，当R^26a和R^26b中一者为H时，另一者选自腈和C_1-4烷基酯；

R⁶和R⁹各自独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR’、硝基、Me₃Sn和卤素；

其中R和R’各自独立地选自任选取代的C_1-12烷基、C_3-20杂环基和C_5-20芳基；

R⁷选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NHRR’、硝基、Me₃Sn和卤素；

R″为C_3-12亚烷基，其中链中可含有一个或多个杂原子如O、S、NR^N2(其中R^N2为H或C_1-4烷基)，和/或芳香环，如苯或吡啶；

Y和Y’选自O、S或NH；

R^6’、R^7’、R^9’分别选自与R⁶、R⁷和R⁹相同的基团；

[式I]

R^L1’是用于连接至抗体(Ab)的接头；

R^11a选自OH、OR^A，其中R^A为C_1-4烷基和SO_zM，其中z为2或3，且M为单价的药学上可接受的阳离子；

R²⁰和R²¹或者一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者

R²⁰选自H和R^C，其中R^C为封端基团；

R²¹选自OH、OR^A和SO_zM；

当C2和C3之间存在双键时，R²选自：

(ia)C_5-10芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C_1-7烷基、C_3-7杂环基和双-氧基-C_1-3亚烷基；

(ib)C_1-5饱和脂族烷基；

(ic)C_3-6饱和环烷基；

(id)其中R¹¹,R¹²和R¹³各自独立地选自H、C_1-3饱和烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基和环丙基，其中R²基团中的碳原子的总数不超过5；

(ie)其中R^15a和R^15b中一者为H且另一者选自：苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；和

(if)其中R¹⁴选自：H；C_1-3饱和烷基；C_2-3烯基；C_2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；

当在C2和C3之间存在单键时，

R²为其中R^16a和R^16b各自独立地选自H、F、C_1-4饱和烷基、C_2-3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自以下的基团取代：C_1-4烷基酰胺基和C_1-4烷基酯；或者，当R^16a和R^16b中一者为H时，另一者选自腈和C_1-4烷基酯；

[式II]

R²²为式IIIa、式IIIb或式IIIc:

其中A为C_5-7芳基，并且

(i)Q¹为单键，且Q²选自单键和-Z-(CH₂)_n-，其中Z选自单键、O、S和NH且n为1至3；或者

(ii)Q¹为-CH＝CH-，且Q²为单键；

其中：

R^C₁、R^C2和R^C3各自独立地选自H和未取代的C_1-2烷基；

其中Q选自O-R^L2’、S-R^L2’和NR^N-R^L2’，且R^N选自H、甲基和乙基，

X选自：O-R^L2’、S-R^L2’、CO₂-R^L2’、CO-R^L2’、NH-C(＝O)-R^L2’、NHNH-R^L2’、CONHNH-R^L2’、NR^NR^L2’，其中R^N选自H和C_1-4烷基；

R^L2’是用于连接至抗体(Ab)的接头；

R¹⁰和R¹¹一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者

R¹⁰为H和R¹¹选自OH、OR^A和SO_zM；

R³⁰和R³¹一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者

R³⁰为H和R³¹选自OH、OR^A和SO_zM；

[式I和II]

其中药物在链间半胱氨酸残基处与抗体缀合。