[发明专利]神经生长因子组合物及注射粉剂

说明书

本发明公开了神经生长因子组合物及注射粉剂。该神经生长因子组合物由神经生长因子、稳定剂、pH缓冲剂和水组成；所述稳定剂为山梨醇、右旋糖酐、海藻糖、棉籽糖和甘露醇中的至少一种。本发明使用糖类或糖醇类代替白蛋白作为稳定剂，可避免因白蛋白中携带病毒或其他未知成分带来的潜在风险；除神经生长因子外，仅含稳定剂及pH缓冲剂，不含常规的表面活性剂和支持剂，具有更好的安全性，可显著减轻不良反应发生率；成分明确，易于定性及定量，所用稳定剂纯度高，来源广，容易进行长期大量生产，便于控制成本及提高产品质量；不仅对mNGF有保护作用，同时可保证hNGF以及rhNGF在制备、运输及储存过程中保持良好的稳定性、临床用药安全性及质量可控性。

技术领域

本发明涉及神经生长因子组合物及注射粉剂，属于医药生物领域。

背景技术

神经生长因子(NGF)是一种具有神经元营养和促进突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。NGF包含α、β、γ三个亚单位，β亚单位是活性区，由两个118个氨基酸组成的单链通过非共价键结合而成。1953年，意大利科学家Levi-Montalcini发现了NGF并获得了诺贝尔奖。目前，国内外已有多个NGF产品上市，临床上主要用于治疗神经系统发育不良，包括弱视、神经瘤、各种神经损伤及神经系统病变等疾病。

NGF与其他蛋白质药物相似，由于蛋白质半衰期较短，当暴露于极端温度、湿度条件下，或受物理、化学因素的影响，蛋白质的空间构象容易发生改变而引起变性，变性的蛋白质丧失了原有的生物活性；此外，因蛋白质常易粘附于固体表面，在灌装过程中，部分蛋白质会粘附于容器内壁上而造成活性成分的损失。为保证其生物活性，需加入稳定剂以防止其生物活性丧失。

通常，白蛋白作为一种优良的稳定剂以及块状(cake)成型剂被广泛应用于各种生物制品中。然而，由于白蛋白主要来源于人血、胎盘血，NGF组合物作为一种非经过灭菌的无菌制剂，血液中携带着一些不易检测的未知成分容易给制剂带来污染；同时，白蛋白的长期、大量应用也容易受到血源供应的限制以及生产成本的影响；再次，在中间体及制剂成品含量测定时，白蛋白可能会对相对少量的NGF产生干扰从而影响产品的品质管理。因此，为避免上述问题，需寻求一种稳定的去白蛋白NGF组合物。

发明内容

本发明的目的是提供神经生长因子组合物及注射粉剂，不仅对鼠源性神经生长因子(mNGF)具有保护作用，同时还能够保证人源性神经生长因子(hNGF)以及重组人神经生长因子(rhNGF)在制备、运输及储存过程中保持良好的稳定性，具有更好的临床用药安全性及质量可控性。

本发明提供的一种神经生长因子组合物，它由神经生长因子、稳定剂、pH缓冲剂和水组成；

所述稳定剂为山梨醇、右旋糖酐、海藻糖、棉籽糖和甘露醇中的至少一种。

上述神经生长因子的组合物中：

所述神经生长因子的质量体积浓度为10μg/mL～100μg/mL；

所述稳定剂的质量体积浓度为30mg/mL～120mg/mL；

维持所述神经生长因子组合物的pH值为6.0～7.4的pH缓冲剂；

溶剂为水。

上述神经生长因子的组合物中，稳定剂的添加可避免或降低由制备或储存过程中引起的蛋白质聚集和解聚，术语“稳定剂”是指一种能防止活性成分在水溶液中聚集或解聚的物质，除了稳定作用之外，稳定剂通常也可作为支持剂以改善产品的成型性，且不排除还有其它作用；

上述神经生长因子的组合物中，优选地，所述稳定剂的质量体积浓度为70mg/mL～120mg/mL，更优选地，所述稳定剂的质量体积浓度为70mg/mL；