[发明专利]使用糖皮质激素受体拮抗剂和生长抑素治疗ACTH分泌型肿瘤

说明书

相关申请的交叉援引

本申请要求于2015年3月2日提交的美国临时专利申请62/127,153的优先权，该文的全部内容通过引用纳入本文用于所有目的

背景技术

促肾上腺皮质激素(ACTH)是一种基于多肽的激素，其通常由垂体前叶腺生成并分泌。ACTH刺激肾上腺皮质特化细胞的皮质醇和其它糖皮质激素分泌。在健康的哺乳动物体内，ACTH分泌是被严格调控的。ACTH分泌受到由下丘脑释放的促肾上腺皮质素释放激素(CRH)的正向调节。ACTH分泌也受到皮质醇和其它糖皮质激素的负向调节。

异常的ACTH水平会导致多种不良的生理状态。例如，过高的ACTH水平会引起皮质醇的过度分泌，从而导致高皮质血症或者库欣综合症。过多的ACTH可以是肿瘤或其它失控细胞引起的ACTH异常分泌所导致。

垂体促肾上腺皮质激素细胞引起的ACTH分泌型肿瘤(库欣病)表现出较差的预后，且引发高皮质血症。同样地，非垂体或异位ACTH分泌型肿瘤也会引起库欣综合症。ACTH分泌型肿瘤会令对象的ACTH水平升高，从而导致过多的皮质醇分泌，而过多的皮质醇分泌与骨质疏松症，感染，精神障碍，肌肉萎缩，脂肪累积，高血压，高血糖或甚至死亡相关。

ACTH分泌型垂体肿瘤通常的治疗方式是经蝶窦垂体肿瘤切除术、垂体定向放射、肾上腺节除术和/或药物抑制肾上腺皮质醇产生。尽管经蝶窦切除ACTH分泌型肿瘤的治愈率在30-70％，但是腺瘤的复发率仍然很高。其它治疗形式的效力受限于例如：较慢的治疗反应，脑垂体功能持续衰减以及面临肾上腺切除或抑制的垂体肿瘤生长失控等因素。直接针对促肾上腺皮质激素细胞肿瘤生长和/或ACTH分泌的有效的药物疗法仍然是一个巨大的挑战。因此，目前急需能够治疗ACTH分泌型肿瘤的新疗法。

发明内容

一方面，本发明提供了用于在有需要的对象中治疗促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌型肿瘤的方法，所述方法包括同时或先后给予所述对象减少所述肿瘤ACTH分泌有效量的：i)糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)；和ii)生长抑素或生长抑素类似物(SSA)。在一些实施方式中，所述患者患有库欣病。在一些实施方式中，所述患者患有异位ACTH综合症。在一些实施方式中，所述方法包括给予至少两周所述GRA和SSA(例如：从两周到1、2、3、4、3、5、6、7、8、9、10、11、12或者更多月)。在一些实施方式中，所述肿瘤是神经内分泌肿瘤。在一些实施方式中，所述糖皮质激素受体拮抗剂是所述糖皮质激素受体的选择性抑制剂。

在一些实施方式中，所述糖皮质激素受体拮抗剂具有类固醇骨架，所述类固醇骨架在其11-β位置具有至少一个含苯基基团。某些情形中，所述类固醇骨架11-β位置的含苯基基团是二甲基氨基苯基。某些情形中，所述糖皮质激素受体拮抗剂是米非司酮()。在一些实施方式中，所述糖皮质激素受体拮抗剂选自：11β-(4-二甲基氨基乙氧基苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4,9雌二烯-3-酮(11β-(4-dimethylaminoethoxyphenyl)-17α-propynyl-17β-hydroxy-4,9estradien-3-one)和(17α)-17-羟基-19-(4-甲基苯基)雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮((17α)-17-hydroxy-19-(4-methylphenyl)androsta-4,9(11)-dien-3-one)。在一些实施方式中，所述糖皮质激素受体拮抗剂是(11β，17β)-11-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮((11β,17β)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one)。

在一些实施方式中，所述糖皮质激素受体拮抗剂具有非类固醇骨架。某些情形中，所述糖皮质激素受体拮抗剂的骨架是环己基嘧啶。某些情形中，其中，所述环己基嘧啶具有如下通式，或其盐和其异构体：