[发明专利](4‑羟基‑2‑甲基‑1,1‑二氧‑2H‑苯并[e][1,2]噻嗪‑3‑基)(萘‑2‑基)甲酮在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗脂肪肝(肝脂肪变性)，包括非酒精性脂肪性肝炎或其并发症的用途。

背景技术

在专利申请WO 2010/100139中描述了由下式表示的(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮：

及其药学上可接受的盐，和其用于2型糖尿病、肥胖、血脂异常、动脉高血压、动脉粥样硬化和由此引起的临床病理学如冠状动脉事件、脑血管意外或下肢动脉炎、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、再狭窄、胰腺炎、视网膜病变、肾病、神经病、某些类型的癌症和青光眼的治疗性和预防性治疗的用途。

虽然病毒性肝炎和酒精性肝病在世界上是显著的，但它们并不代表所有的肝脏疾病，甚至不是最重要的。在过去几十年中，越来越清楚地看到非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)现在已经是西方的肝脏疾病的首要原因。

脂肪肝由脂肪在肝细胞中的累积导致。当累积的脂肪的量超过身体可以处理的量时，脂肪化合物慢慢在肝脏中累积。当脂肪占肝脏的至少5％时，人则患有脂肪肝。单纯性脂肪肝可以是完全良性的状态，并且通常不会引起肝损伤。然而，一旦出现简单脂肪的累积，肝脏就会容易受到随后的损伤，所述损伤可以导致炎症和瘢痕。脂肪肝在儿童中变得越来越常见，主要是因为儿童肥胖症的令人担忧的增加。

NASH是一种高度流行的慢性肝脏疾病，其中脂肪变性与肝细胞的组织学损伤和小叶状炎症(LaBrecque等人,World Gastroenterology Organisation Global Guidelines,J.Clin.Gastroenterol.48,467–473,2014)和潜在的纤维化有关。NASH通常与心血管疾病和尤其是脑血管意外的增加的风险相关。

NASH的发病机理是多因素的；其包括不同的病理生理学机制，所述病理生理学机制导致外周和肝脏胰岛素抵抗、脂肪酸代谢紊乱、氧化应激和细胞纤维增生(Cusi,Gastroenterol.142,711–725,2012)。然而，迄今为止，通过肝脏活组织检查诊断出的NASH并不总是与糖尿病或血脂异常相关。这种病理学的复杂性和多模式性解释了为什么目前没有确定的和公认的治疗性治疗且没有正在进行的临床试验，并且解释了机制通路的多样性。然而，可以设想使用具有抗氧化和抗炎性质的胆汁酸衍生物的药物治疗(Coskun等人,Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.27,142–149,2015)。

糖皮质激素(人中的皮质醇)是在能量代谢的调节中发挥主要作用的无处不在的激素。它们促进糖异生，并抑制胰岛素分泌和外周葡萄糖再摄取。11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)通过确保肾上腺皮质酮和皮质醇的相互转化，来调节某些靶组织(如肝脏、脂肪组织、肾脏和脑)中的糖皮质激素水平(Chapman等人,Physiol.Rev.93,1139–1206,2013；Morgan等人,Proc.Natl.Acad.Sci.111,E2482–E2491,2014；Gathercole等人,Endocrine Rev.34,525–555,2013)。在脂肪组织中，皮质醇的局部升高可以导致脂类分解的加剧，进一步引起血液中游离脂肪酸的升高，和肝脏中脂质的肝门流入的升高；这种被称为“脂毒性”的机制引起脂肪肝，重新脂肪生成的刺激可以发展成NASH和糖异生(Ahmed等人,PLOS ONE 7,e29531,2012)。除了这种“外周脂肪组织-肝”相互作用外，经由1型11β-羟基类固醇脱氢酶的肝内皮质醇的再生还可以导致糖异生，并增强外周胰岛素抵抗。最近，已显示小鼠中1型11β-羟基类固醇脱氢酶活性的降低导致循环和肝内胆汁酸的增加(Penno等人,Mol.Metab.3,554–546,2014)，所述胆汁酸在脂质体内平衡和肝脏病理生理学中发挥关键作用(Porez等人,J.Lipid Res.53,1723–1737,2012)。