[发明专利]包含洛那法尼和利托那韦的药物组合物

说明书

洛那法尼和利托那韦或其药学上可接受的盐组合用于治疗HDV感染。在一个方面，提供了包含洛那法尼、利托那韦和共聚物的无定形共沉淀物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年4月21日提交的美国临时申请No.62/150,721和2015年4月28日提交的美国临时申请No.62/153,815的优先权，其各自的内容通过引用并入本文。

技术领域

提供了用于提供洛那法尼(lonafarnib)和利托那韦(ritonavir)联合治疗的药物组合物，以及这些组合物用于治疗由丁型肝炎病毒(HDV)感染引起的病毒性肝炎的方法。因此，本发明涉及生物学、化学、药物化学、医学、分子生物学和药理学领域。

背景技术

丁型肝炎病毒(HDV)是一种引起最严重的病毒性肝炎形式的病毒，对此目前还没有有效的药物疗法。HDV经常表现为与乙型肝炎病毒(HBV)发生共同感染，且受到共同感染的患者相比于仅感染HBV的患者更可能死于病毒感染的并发症。

HDV大型delta抗原蛋白包含CXXX盒，使其成为由异戊烯基脂质法尼基转移酶(参见Glenn等,1992,Science 256:1331-1333,以及Otto和Casey,1996,J.Biol.Chem.271:4569-4572)异戊烯化的底物(参见Zhang和Casey,1996,Annu.Rev.Biochem.65:241-269)。由法尼基转移酶(FTase)催化的蛋白的法尼基化是多种蛋白加工的必要步骤，并通过将焦磷酸法尼酯的法尼基基团转移至在有时被称为CAAX盒的结构基序中的蛋白的C-末端四肽处的半胱氨酸。法尼基化蛋白的进一步翻译后修饰，包括在所述CAAX盒的半胱氨酸残基处的蛋白水解裂解和半胱氨酸羧基的甲基化，通常在法尼基化之后发生。分子遗传实验证明了在大型delta抗原中的异戊烯基化部位的特定突变均阻止其异戊烯化和HDV颗粒形成(参见Glenn等,1992,同上)。通过引用并入本文的PCT公开No.WO 2011/088126描述了使用在人类中的包括洛那法尼的异戊烯基转移酶抑制剂在治疗HDV感染中的潜力。然而，仍持续需要治疗HDV感染的药物。

发明内容

提供了包含洛那法尼或其药学上可接受的盐、利托那韦或其药学上可接受的盐和共聚物的无定形共沉淀物。

还提供了用于治疗人类中的丁型肝炎病毒(HDV)感染的方法中或者用于减少感染HDV的人中的丁型肝炎病毒核糖核酸(HDV-RNA)的方法中的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本文所述的包含洛那法尼或其药学上可接受的盐、利托那韦或其药学上可接受的盐和共聚物的无定形共沉淀物。

还提供了治疗人类中的丁型肝炎病毒(HDV)感染的方法，所述方法包括向需要这种治疗的人施用包含本文所述的包含洛那法尼或其药学上可接受的盐、利托那韦或其药学上可接受的盐和共聚物的药物组合物，从而治疗HDV感染。

还提供了一种减少在感染HDV的人中的丁型肝炎病毒核糖核酸(HDV-RNA)的方法，所述方法包括向该人施用包含本文所述的包含洛那法尼或其药学上可接受的盐、利托那韦或其药学上可接受的盐和共聚物的药物组合物，由此HDV的病毒载量降低至少2log HDV-RNA拷贝/mL。

还提供了制备本文所述的包含洛那法尼或其药学上可接受的盐、利托那韦或其药学上可接受的盐和共聚物的无定形共沉淀物的工艺。

下面更详细地描述本发明的这些和其它方面以及实施方式。

附图说明

图1A-B.X射线衍射图。(A)如实施例1所述制备的(1:1:2)、(1:2:3)和(1:1:5)EBP994(洛那法尼)和利托那韦共沉淀物的无定形形式的特征性粉末X射线衍射(XRPD)图。(B)用作起始原料的结晶利托那韦的特征XRPD图谱。