[发明专利]治疗细菌感染的方法在审

专利信息
申请号: 201680023884.X 申请日: 2016-04-20
公开(公告)号: CN107530364A 公开(公告)日: 2018-01-02
发明(设计)人: 大卫·C·格里菲斯;迈克尔·N·达德利;杰弗里·S·洛蒂特;奥尔加·洛莫夫思卡亚 申请(专利权)人: 莱姆派克斯制药公司
主分类号: A61K31/69 分类号: A61K31/69;A61K31/407;A61P31/04
代理公司: 北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司11204 代理人: 王达佐,洪欣
地址: 美国加利*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 治疗 细菌 感染 方法
【说明书】:

通过引用并入优先权文件

本申请要求于2015年4月24日提交的第62/152,668号美国临时申请的优先权权益,于此以其整体通过引用并入本文。

发明背景

发明领域

本申请的实施方案涉及抗微生物化合物、组合物、它们作为治疗剂的用途和制备。

在过去的半世纪中抗生素是治疗传染性疾病的有效工具。从开发抗生素治疗至十九世纪八十年代末,在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而,响应于使用抗生素的压力,多种耐药性机制已变得普遍并且威胁到抗细菌治疗的临床效用。抗生素耐药菌株的增加在大医院和护理中心已尤为普遍。耐药性菌株增加的后果包括较高的发病率和死亡率、较长期的患者住院治疗和治疗费用的增加。

多种细菌已进化出β-内酰胺去活性酶,即对抗多种β-内酰胺的功效的β-内酰胺酶。基于β-内酰胺酶的氨基酸序列可将其分成4类,即,Ambler类A、B、C和D。在A、C和D类中的酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶,且较低频率遇到的B类酶为Zn-依赖性。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解,使其失去活性。一些β-内酰胺酶可在多种细菌菌株和种类之内和之间转移。细菌耐药性的快速扩散和多重耐药性菌株的进化严重限制了β-内酰胺的可用的治疗选择。

表达D类β-内酰胺酶的细菌菌株例如鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的增加成为新兴的多重耐药性的威胁。鲍氏不动杆菌菌株表达A、C和D类β-内酰胺酶。D类β-内酰胺酶例如OXA家族对破坏碳青霉烯类型的β-内酰胺抗生素(例如,亚胺培南,Merck’s的活性碳青霉烯组分)尤其有效(Montefour,K.;等.Crit.Care Nurse 2008,28,15;Perez,F.等.Expert Rev.Anti Infect.Ther.2008,6,269;Bou,G.;Martinez-Beltran,J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,40,428.2006,50,2280;Bou,G.等,J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,44,1556)。这对将该分类中的药物有效用于治疗和预防细菌感染施加了紧迫威胁。事实上,编目的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数量已从十九世纪七十年代的少于10种激增到超过300种变体。这些问题促进了开发五”代”头孢菌素类。当最初投放到临床实践时,广谱头孢菌素类抵抗通过普遍的A类β-内酰胺酶、TEM-1和SHV-1的水解。然而,由于TEM-1和SHV-1中单个氨基酸取代进化而产生的耐药性菌株的发展导致出现了广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型。

近来进化出新型的β-内酰胺酶,其使碳青霉烯类抗微生物剂(包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美罗培南和厄他培南以及其他β-内酰胺抗生素)水解。这些碳青霉烯酶属于分子A、B和D类。A类KPC型碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)中,然而现在也在其他肠杆菌(Enterobacteriaceae)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鲍氏不动杆菌中有所报道。在1996年北卡罗来纳州中第一次记载了KPC碳青霉烯酶,但从此以后在美国广泛传播。尤其是在纽约市区域已成为问题,在此已报道了若干大医院内的扩散和患者发病率的报告。近来还在法国、希腊、瑞典、英国中报道了这些酶,并且近来报道了在德国突然蔓延。用碳青霉烯类治疗耐药性菌株可与不良结果相关。

β-内酰胺酶介导的对碳青霉烯类的耐药性的另一机制涉及与β-内酰胺酶的超生产结合的渗透性或流出机制的组合。一个实例是,与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的孔蛋白的损失导致绿脓假单胞菌中对亚胺培南的耐药性。与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的流出泵的过表达还可导致对碳青霉烯类例如美罗培南的耐药性。

由于基于丝氨酸的β-内酰胺酶主要存在三种分子类别,并且每类含有大量β-内酰胺酶变体,因此一种或少数β-内酰胺酶的抑制不太可能具有治疗价值。遗传性β-内酰胺酶抑制剂对于至少A类碳青霉烯酶、对于染色体和质粒介导的C类头孢菌素酶并对于许多D类苯唑西林酶几乎无效。因此,对改善的β-内酰胺酶抑制剂组合治疗存在需求。

发明概述

本文描述的一些实施方案涉及治疗细菌感染的方法,其包括向有需要的对象施用有效量的化合物I或其药物可接受的盐以及美罗培南:

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