[发明专利]使用灭活的非复制型的修饰的痘苗病毒安卡拉(MVA)作为实体肿瘤的单一免疫疗法或与免疫检查点阻断剂的组合

说明书

本公开涉及有感染能力但非复制的灭活修饰的痘苗安卡拉(MVA)及其作为免疫治疗单独或与免疫检查点阻断剂组合用于治疗恶性实体瘤的用途。具体实施方案涉及在被诊断患有实体恶性肿瘤的受试者中诱导免疫应答。

相关应用

本申请要求于2015年2月25日提交的美国临时申请No.62/120,862的优先权。该临时申请的全部公开内容通过引用整体并入本文。

政府支持

本公开中公开的工作可能得到美国国家卫生研究院颁发的K08AI073736和R56AI095692资助的支持。美国政府可能享有本发明的权利。

发明领域

本发明一般涉及肿瘤学，病毒学和免疫治疗领域。更具体地说，它涉及使用痘病毒，特别是具有灭活的修饰的痘苗病毒安卡拉病毒(“灭活的MVA”)，其具有感染能力但是不能复制的，并且已经通过例如热或紫外线(UV)照射进一步修饰。这种灭活的MVA可以作为免疫治疗剂用作治疗癌症，作为单一疗法或与免疫检查点阻断疗法的组合作为联合疗法。

背景

免疫系统和癌症

恶性肿瘤本身对常规治疗具有抵抗力，并呈现出显着的治疗挑战。免疫治疗已成为不断发展的研究领域，也是治疗某些类型癌症的另一种选择。免疫治疗方法取决于免疫系统可能被刺激以辨别肿瘤细胞，并将其靶向用于破坏的原理。

许多研究支持免疫系统成员在癌症进展中的不同存在的重要性[1]。临床数据表明，肿瘤浸润淋巴细胞的高密度与临床结局改善有关[2]。已经报道了各种类型的癌症，包括黑色素瘤，卵巢癌，头颈部癌，乳腺癌，尿路上皮癌，结肠直肠癌，肺癌，肝细胞癌，胆囊癌和食管癌中的淋巴细胞浸润和患者存活之间的相关性[3]。肿瘤免疫浸润包括巨噬细胞，树突状细胞(DC)，肥大细胞，天然杀伤(NK)细胞，初始和记忆性淋巴细胞，B细胞和效应T细胞(T淋巴细胞)，主要负责识别由肿瘤细胞表达的抗原，随后由T细胞破坏肿瘤细胞。

尽管由癌细胞呈递抗原和可潜在地与肿瘤细胞反应的免疫细胞的存在，但在许多情况下，免疫系统不被激活。这种现象的关键是肿瘤通过胁迫免疫系统的细胞来免疫免疫应答来抑制免疫系统的其他细胞。例如，CD4⁺T细胞具有分化成具有抑制活化的T细胞的能力的T调节(Treg)细胞的能力。此外，癌细胞可能损害CD8⁺T细胞效应子功能，导致逃避抗肿瘤免疫应答。最后，肿瘤微环境的局部免疫抑制性质以及免疫编辑可导致不表达靶抗原的癌细胞亚群的逃逸。这样，找到可以保护和/或恢复免疫系统的抗肿瘤活性的方法是至关重要的。

已经确定I型IFN在宿主抗肿瘤免疫中起重要作用[4]。IFNAR1缺失小鼠在肿瘤细胞植入后更容易发生肿瘤。自发性肿瘤特异性T细胞引发在IFNAR1缺陷小鼠中也是缺失的[5,6]。更多最近的研究表明，细胞溶质DNA感测途径(DNA-sensing pathway)在先天免疫系统识别肿瘤衍生的DNA中是重要的。反过来，这导致抗肿瘤CD8⁺T细胞免疫的发展[7]。该途径也在辐射诱导的抗肿瘤免疫中起重要作用[8]。

黑色素瘤