[发明专利]用于表达B7‑H4的实体肿瘤的治疗的CART‑细胞

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据美国专利法119(e)节的规定要求2015年03月27日提交的美国临时申请号62/139,592的优先权，前述申请的内容以引用的方式合并入本文中。

技术领域

本发明涉及新颖的B7-H4嵌合抗原受体（CAR）、包含其的细胞或组合物、以及应用其用于包括实体肿瘤的治疗的方法。本发明也在此提供了分离的肽和融合蛋白，所述肽和融合蛋白含有用于B7-H4受体的免疫原性的抗原决定簇。

发明背景

本发明的背景的下述讨论仅仅是被提供来帮助读者理解本发明，而并非承认示出或构成了本发明的现有技术。

卵巢癌是妇科肿瘤造成的癌症死亡的最常见的原因，并且是美国每年接近2,5000个新病例和14,000例死亡的原因。尽管在过去的30年中卵巢癌的整体的生存已经改善至当前的38个月的生存率，但是对于III 期疾病它的5年生存率没有显著地改变并且保持在25%左右。由于这些患者的高复发率，试图降低远处转移、延长复发时间以及改善整体生存率是卵巢癌研究的前沿。

在2014年，预计232,670个浸润性乳腺癌的新病例将在美国女性中被确诊，并且预计40,000例美国女性将死于转移性的疾病。患有乳腺癌的风险随着年龄增加，从而77%的病例在确诊时是超过50岁。通常，由于较早的检出、改善的疗法以及可能降低的发病率（由于减少使用绝经后的激素治疗），患有乳腺癌的患者的致死率自1989年已经降低。当在早期被检出时，局部的乳腺癌的5年生存率是99%。相比之下，区域的疾病的5年生存率是84%，并且重要地是，对于转移性的疾病其锐减至24%。

B7-H4是B7样分子，其似乎负性地调节T细胞的免疫性。在95-100%的胸腺癌样本中报道了B7-H4的过度表达。不仅它在这种肿瘤类别中上调，而且它的表达与HER-2和孕激素受体的状态呈负相关（Tringler, S. et al. (2005) Clin. Cancer Res. 11:1842-1848）。 因为在乳腺癌中的目前的疗法利用HER-2（曲妥珠单抗（trastuzumab）和 拉帕替尼（lapatinib））以及孕激素受体表达（激素治疗），三阴性乳癌（对于雌激素受体、孕激素受体和HER-2呈阴性）具有高度侵袭性的并且对常规治疗方案不起反应。B7-H4是用于靶向治疗的极好的抗原，特别是因为在更具侵袭性和难以治疗的案例中发现了较高的过度表达。

今年在美国预计63,920例成年人（39,140例男性和24,780例女性）将被诊断为肾癌。据估计，今年将有13,860例(8,900例男性和4,960例女性)死亡病例来自这种疾病。肾癌是第六大最常见的癌症，以及是男性癌症死亡的第十大常见原因，而且它是女性癌症死亡的第八大常见原因。肾癌患者的五年生存率是72%。在确诊时接近63%的病例没有转移性疾病。对于这一族群，五年生存率改善至92%。相反，对于在肾盂中的肾癌（转移性疾病）的五年生存率是51%。

发明内容

本发明提供了新颖的抗B7-H4抗体和其应用在诊断上和治疗上的方法。在一个方面，本发明在此提供了分离的抗体，所述抗体包含重链（HC）免疫球蛋白可变结构域序列和轻链（LC）免疫球蛋白可变结构域序列，其中所述抗体结合至人类B7-H4的表位，所述B7-H4包含氨基酸序列：IGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSMPEVNVDYNASSETLRCEAPRWFPQPTVVWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKA (SEQ ID NO: 43) 或其等效物。