[发明专利]抗微生物肽及其使用方法

说明书

本发明的各方面涉及具有抗微生物活性的肽。在某些方面，本发明涉及具有强效抗微生物活性、广谱抗微生物活性和/或杀死另外的抗生素抗性微生物或受生物膜保护的微生物的能力的肽。

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2015年3月23日提交的美国临时专利申请序列号62/137,206的优先权的权益，所述申请的公开内容据此通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明总体涉及具有抗微生物活性的肽。更具体地，本发明涉及具有强效抗微生物活性、广谱抗菌活性和/或杀死另外的抗生素抗性细菌或受生物膜保护的细菌的能力的肽。

背景技术

抗生素抗性是一个主要的健康问题。这部分归因于不仅在医药中而且在农牧业中广泛使用抗生素。这种过度使用，在杀死易感生物体的同时，也已创造了强大的抗生素抗性细菌选择偏向。所得菌株对具有减弱的免疫系统的个体造成特殊问题。另外，它们代表了针对住院患者的日益严重的问题。

除了显示遗传的抗生素抗性以外，许多新出现的细菌菌株可存在于称为生物膜的复杂关联物中。生物膜的结构构成对抗生素暴露的物理屏障。生物膜可以在组织中和组织上，特别是在慢性伤口和医疗植入物(诸如留置导管、人造器官等)上形成，其中它们具有引起需要冒险式治疗的全身性感染的潜力。迫切需要针对以游离形式和生物膜形式存在的抗生素抗性生物体具有活性的材料。

许多生物体(包括昆虫、两栖动物、哺乳动物和人)，作为它们对细菌的天然防御的一部分，产生抗微生物肽。此类肽是化学多样化的。有些肽似乎通过穿透细菌细胞膜并破坏细胞膜而起作用。其它肽影响细菌细胞过程。观察到相当大的选择性，其中许多肽优先于宿主细胞地靶向细菌。不幸的是，宿主产生的抗微生物肽不能有效地消除广泛的微生物剂，包括许多抗生素抗性细菌菌株。因此，能够增强宿主的抗微生物防御的抗微生物肽是符合需要的。

发明内容

在某些实施方案中，本发明提供抗微生物肽。所述肽可具有抗细菌、抗真菌和/或抗原生动物活性。所述肽可具有杀死对常规抗生素具有抗性的微生物菌株的能力。在某些实施方案中，本发明的抗微生物肽能够杀死以微生物生物膜形式生长的微生物(例如，细菌)。

在某些实施方案中，本发明的抗微生物肽具有与对特定微生物膜区产生亲和力的总阳离子电荷、疏水性、体积和质量关联的两亲性结构。因此，抗微生物肽可包含至少一个两亲性区域。两亲性区域可包含适于结合细菌膜的阳离子表面。抗微生物肽可包含通过第三区域诸如气泡区域或β-转角连接在一起的两个两亲性区域。在某些实施方案中，两个两亲性区域可二聚化为异二聚体或同二聚体。在本发明中设想了将各种结构域从一个肽交换至另一个肽或在肽中复制结构域来增强对临床应用重要的活性、药效学或类似特征。

本发明的抗微生物肽包含氨基酸残基。在某些实施方案中，氨基酸残基是天然存在的L-氨基酸残基。在一些实施方案中，抗微生物肽中的一个或多个氨基酸残基可以是非天然存在的氨基酸残基、D-氨基酸残基和/或β-氨基酸残基。在某些实施方案中，本发明的抗微生物肽具有抗蛋白酶解的序列。例如，肽可包含赋予蛋白酶抗性的天然或非天然存在的氨基酸残基。

在某些实施方案中，抗微生物肽对非哺乳动物细胞具有特异性。例如，肽杀死目标微生物细胞的效力为杀死宿主哺乳动物(例如，人)细胞的10²倍、10³倍、10⁴倍、10⁵倍或更多倍。本发明的一些抗微生物肽对一种类型的微生物生物体具有活性但对其它类型的微生物生物体不具有活性，从而提供了抗微生物选择性。例如，本发明的某些肽可以杀死抗生素抗性目标细菌，同时对其它细菌菌株，特别是共生细菌(例如，通常存在于哺乳动物诸如人的肠腔中的细菌)具有最小的影响。