[发明专利]用于制备Ｌ‑丙氨酰‑L‑丙氨酸2‑{4‑[2‑({[2(4‑氯苯基)‑1,3‑噻唑‑４‑基]甲基}硫烷基)‑3,5‑二氰基‑6‑(吡咯烷‑1‑基)吡啶‑4‑基]苯氧基}乙酯单盐酸盐的方法

权利要求书

1.变体I的晶形的式(I)的L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯单盐酸盐，

其特征在于，所述化合物的X射线衍射图具有在6.5、8.7和24.3的2θ角的波峰最大值。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的X射线衍射图具有在6.5、8.7、18.3、19.9、20.7、23.5和24.3的2θ角的波峰最大值。

3.变体I的晶形的式(I)的L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯单盐酸盐，

其特征在于，所述化合物的拉曼光谱具有在2907、1004和598 cm^-1的谱带最大值。

4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物的拉曼光谱具有在2907、1539、1515、1182、1004和598cm^-1的谱带最大值。

5.根据权利要求3或4所述的化合物，其特征在于，所述化合物的拉曼光谱具有在2907、1539、1515、1394、1245、1182、1004和598cm^-1的谱带最大值。

6.药剂，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，且没有更大比例的式(I)化合物的其它形式。

7.药剂，基于存在的式(I)化合物的总量，包含大于90重量%的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物用于制备用于治疗心血管病症或肾病的药剂的用途。

9.用于通过给药有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物来治疗心血管病症或肾病的方法。

10.用于制备变体I的晶形的式(I)的L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯单盐酸盐的方法，其特征在于，将式(IX)的二丙氨酸酯二盐酸盐

在过量的异丙醇或正丙醇/水混合物(98:2)中在室温下搅拌和在干燥之后获得结晶变体I的式(I)化合物。

11.根据权利要求10所述的用于制备化合物(I)的方法，

其特征在于，

[A] 在步骤1中，在一锅反应中使式(II)化合物

在溶剂、相转移催化剂、亚硝酸盐/酯和氯化铜(II)存在的情况下反应，并且使获得的式(III)中间体

在没有分离的情况下，即在溶液中，与吡咯烷反应以产生式(IV)化合物

且

[B] 在步骤2中，将以该方式获得的式(IV)化合物在一锅反应中与Boc-L-丙氨酸在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)与4-(二甲基氨基)吡啶组合且在溶剂存在的情况下，转化成保护的Boc-丙氨酸酯(V)

其在没有分离的情况下，即在溶液中，与盐酸一起转化成式(VIII)的丙氨酸酯二盐酸盐

且

[C] 在步骤3中，将以该方式获得的式(VIII)化合物与4-(二甲基氨基)吡啶组合且在溶剂存在的情况下，与Boc-L-丙氨酸在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)存在的情况下反应以产生保护的Boc-二丙氨酸酯(VII)

且

[D] 在步骤4中，将以该方式获得的式(VII)化合物，在溶剂存在的情况下，与盐酸反应以产生式(IX)的二丙氨酸酯二盐酸盐

且

[E] 在步骤5中，将以该方式获得的式(IX)化合物在过量的异丙醇或正丙醇/水混合物(98:2)中在室温下搅拌和分离结晶变体I的式(I)化合物。