[发明专利]阿法替尼游离碱及其马来酸氢盐的多晶型形式

说明书

相关专利申请的交叉引用

本专利申请要求在2015年6月12日提交的No.1769/DEL/2015的印度专利申请的权益，其通过援引全部并入本文。

发明领域

本发明涉及阿法替尼(Afatinib)游离碱及其马来酸氢盐的结晶形式。本发明还涉及阿法替尼游离碱及其马来酸氢盐的结晶形式的制备方法。本发明进一步涉及这种阿法替尼马来酸氢盐结晶形式的药物组合物及其在治疗需要其的患者中的用途。本发明进一步涉及阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式C的制备方法。

发明背景

阿法替尼，化学上称为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S))-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，由式(I)表示。

阿法替尼被批准的是其马来酸氢盐，其为药物的活性成分。其为口服给药的表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER 2)酪氨酸激酶两者的不可逆抑制剂，被批准用于患有转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者的一线治疗，所述患者的肿瘤显示表皮生长因子受体(EGFR)基因中外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变，如通过FDA批准试验检测的。

物质阿法替尼公开在US RE43,431中。

阿法替尼马来酸氢盐的制备方法描述在US 8,426,586中。该方法得到结晶多晶型物，本文进一步称为“形式A”。在US 8,426,586中，阿法替尼马来酸氢盐的形式A由粉末X-射线衍射(XRPD)和差示扫描量热法(DSC)表征。

根据US 8,426,586，阿法替尼马来酸氢盐仅以一种结晶改造，即，形式A存在。然而，阿法替尼马来酸氢盐的其它结晶多晶型物也是本领域已知的。

阿法替尼马来酸氢盐结晶形式C、D和E描述在WO 2013/052157中。

WO2012/121764描述了阿法替尼马来酸氢盐的形式B，以及阿法替尼游离碱的形式A、形式B和形式C。

在WO 2013/052157中观察到如US 8,426,586中公开的阿法替尼马来酸氢盐的形式A本质上是吸湿性的，并且在吸收水分之后转化成如在WO 2013/052157中描述的阿法替尼马来酸氢盐的形式E。如在WO 2013/052157中公开的形式C和形式D不具有重现性。

因此，仍然需要具有期望加工性质比如容易处理、容易加工、容易纯化、贮存稳定的阿法替尼的新多晶型形式。而且，仍然需要便于转化为其它多晶型形式的中间体晶体形式。其药学有用的化合物或盐的新多晶型形式和溶剂化物也可以提供改善API性能特征的机会。其可以赋予药物制剂科学家提供具有如下不同性质的产品的优势：例如，更好的加工或处理特性、改善的溶出性质或改善的架存期。

现在，令人惊奇地发现，在一定条件下可以制备阿法替尼马来酸氢盐和阿法替尼游离碱的新晶体形式，其在本文中描述为阿法替尼马来酸氢盐的形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L和形式M以及阿法替尼游离碱的形式E和形式F。

本发明涉及具有有利性质的阿法替尼马来酸氢盐的新结晶形式。这样的有利性质可以为例如高化学纯度，例如残留溶剂的含量低、长期贮存稳定性、良好的流动性、改善的溶解性和/或溶出速率。类似地，期望有利的形态学/晶体习性、抗热和机械应力的稳定性、对多晶型转化的抗性、对脱水的稳定性、低程度的吸湿性。而且，加工和处理特性应当是有利的，例如结晶形式应当是易于可磨削的、可压缩的，并且它们应当是不带静电电荷的。

发明简述

本发明涉及阿法替尼马来酸氢盐、阿法替尼游离碱的结晶多晶型物以及其制备方法。本发明进一步涉及包含这样的阿法替尼马来酸氢盐结晶形式的药物组合物以及其在治疗需要其的患者中的用途。本发明还涉及阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式C的制备方法。

在第一个方面，本发明涉及阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式F。

在第二个方面，本发明涉及阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式F的制备方法，包括:

a)将阿法替尼溶解在乙酸乙酯中；

b)加入马来酸；和

c)分离阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式F。

在第三个方面，本发明涉及阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式G。

在第四个方面，本发明涉及阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式G的制备方法，包括∶

a)将阿法替尼溶解在二甲基甲酰胺中；

b)加入马来酸；