[发明专利]用于治疗或预防神经退行性疾病的枪刀药素氧化物、其衍生物、相关化合物和激动剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年3月9日提交的美国临时专利申请号62/177,187的权益，后者通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明总体上涉及枪刀药素氧化物(hypoestoxide)、其衍生物和与其相关的化合物。更具体地，本发明涉及使用枪刀药素氧化物、其衍生物、相关化合物或它们的组合来抑制患有神经退行性疾病的动物或人类受试者的大脑中α-突触核蛋白积聚的组合物和方法。

发明背景

α-突触核蛋白是诸如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆、亨廷顿病、多发性硬化(MS)和多系统性萎缩等许多神经退行性疾病的主要病理学特征。对此，已证明人α-突触核蛋白转基因动物模型表现出PD样病理学改变和/或神经学改变，包括但不限于运动能力和协调性受损、自发性活动减少、精细运动技能改变以及感觉运动缺陷。

在许多神经退行性疾病如PD的治疗中，一个重要的挑战是，尽管血脑屏障对药物的通透性较差，但仍需通过血脑屏障向大脑递送治疗药物。已经为向大脑递送治疗药物作出了许多努力，包括局部侵入性递送、局部暴露于高强度聚焦超声和增强通透性。然而，这些现有的药物干预一直受到药物无效、耐药性、毒性和不良副作用的困扰。

在一些情况下，更具侵入性的治疗和手术治疗被用于治疗PD，包括丘脑切开术、苍白球化学破坏术和神经刺激。这些方法通常需要更长的恢复时间和密集的后续治疗。在一些情况下，更具侵入性的治疗可能导致未来发生并发症。由于这些先前方法的局限性，神经退行性疾病的治疗和预防受到限制。

除α-突触核蛋白沉积物外，神经炎症是PD的另一病理特征。参见Wake H等人，Trends Neurosci,36:209-17,2013。神经炎症由脑部常驻型免疫细胞——小胶质细胞引起。小胶质细胞可被各种类型的刺激物激活，从而导致神经炎症，包括全身炎症、脑损伤和缺血。最近的研究也表明细胞外α-突触核蛋白也可诱导小胶质细胞的激活。暴露于各种形式的重组α-突触核蛋白均可诱导小胶质细胞的激活。另外，α-突触核蛋白的神经元释放的寡聚形式经由与小胶质细胞表面上的TLR2和β1-整联蛋白相互作用来诱导小胶质细胞激活。

对此，已经在PD患者的大脑中发现了反应性小胶质细胞的积累，并且已经在PD患者的CSF和血浆中检测到炎性细胞因子如TNFα和IL6的水平升高。参见Hunot S等人，Ann Neurol 53 Suppl.3:S49-58,S58-60,2003。虽然有证据表明炎症在神经退行性疾病如PD和AD中发挥作用，但数据往往是相互矛盾的。

炎症是非常复杂的过程，具有许多分子和细胞水平上的组分和机制。参见Wyss-Coray和Mucke，Neuron,35(3):419-32,2002。虽然许多炎症反应是有害的，但一些特定的反应可能是有益的并且针对神经变性是保护性的。仍不确定将炎症抑制至何种程度可减轻神经退行性疾病，并且简单地抑制炎症并不一定提供治疗效果。例如，“在用包括皮质类固醇、双氯芬酸/米索前列醇、COX-2抑制剂和羟氯喹在内的多种强烈抑制炎症的化合物进行的治疗试验中，没有观察到对AD进展的显著效果。”见上。

在PD的情况下，使用非甾体抗炎药(NSAID)如阿司匹林可抑制神经变性过程，而用一些NSAID治疗则可能加剧该过程。NSAID是在穿过血脑屏障方面具有不同效力的异质性化学类别，这也许解释了研究之间的差异和有时相互矛盾的结果。为了预防疾病发作，NSAID的使用与男性中PD发病率的20％降低有关，但也与女性中PD发病率的20％增加有关。参见Esposito等人，Experimental Neurology,205:295-312,2007。因此，正如这篇综述文章的结论部分所述，“需要进一步阐明炎症在基底神经节病症的病理生理学中的作用，因为整体情况仍然令人困惑。使情况复杂化的是，炎症是一把‘双刃剑’，其可能作为有益的防御机制开始，但在某些时刻演变成有害且不可控的慢性反应。因此，理想的方法将会是抑制与神经炎症相关的有害影响，同时保留导致神经保护的炎症途径。”见上。

发明内容

以下公开了说明书的简要概述，以便提供对说明书的一些方面的基本理解。本概述并不是对说明书的全面综述。其并非旨在确定说明书的关键或重要要素，也并非旨在描述说明书的范围。其唯一目的在于以简化的形式公开说明书的一些概念，以作为后续公开的更详细描述的序言。